Macroglobulinemia de Waldenström - Waldenström's macroglobulinemia

Macroglobulinemia de Waldenström
Outros nomes Linfoma linfoplasmocitário
Especialidade Hematologia e oncologia

Macroglobulinemia de Waldenstrom ( / v Æ l d ə n s t r ɛ m z ˌ m Æ k r oʊ ˌ do ɡ l ɒ b j ə l ə n i m i ə / ; WM ) é um tipo de cancro que afecta dois tipos de células B : células linfoplasmocitóides e células plasmáticas. Ambos os tipos de células são glóbulos brancos . A WM é caracterizada por ter altos níveis de um anticorpo circulante, a imunoglobulina M (IgM), que é produzida e secretada pelas células envolvidas na doença. WM é um "linfoma indolente" (isto é, aquele que tende a crescer e se espalhar lentamente) e um tipo de doença linfoproliferativa que compartilha características clínicas com os linfomas não-Hodgkin indolentes . WM é comumente classificado como uma forma de discrasia de células plasmáticas , semelhante a outras discrasias de células plasmáticas que, por exemplo, levam a mieloma múltiplo , WM é comumente precedido por duas fases clinicamente assintomáticas, mas progressivamente mais pré-malignas , gamopatia monoclonal de IgM de significado indeterminado (ou seja, IgM MGUS) e macroglobulinemia latente de Waldenström . O espectro WM de displasias difere de outros espectros de discrasias de células plasmáticas por envolver não apenas células plasmáticas aberrantes, mas também células linfoplasmacitoides aberrantes e por envolver IgM, enquanto outras discrasias plasmáticas envolvem outras isoformas de anticorpos .

WM é uma doença rara, com apenas cerca de 1.500 casos por ano nos Estados Unidos . WM ocorre com mais freqüência em adultos mais velhos. Embora a doença seja incurável, é tratável. Devido à sua natureza indolente, muitos pacientes são capazes de levar uma vida ativa e, quando o tratamento é necessário, podem apresentar anos de remissão sem sintomas .

sinais e sintomas

Os sinais e sintomas da MW incluem fraqueza , fadiga , perda de peso e sangramento crônico do nariz e gengivas. A neuropatia periférica ocorre em 10% dos pacientes. O aumento dos gânglios linfáticos , baço e / ou fígado está presente em 30–40% dos casos. Outros possíveis sinais e sintomas incluem embaçamento ou perda de visão, dor de cabeça e (raramente) acidente vascular cerebral ou coma .

Causas

A macroglobulinemia de Waldenström é caracterizada por uma proliferação clonal não controlada de linfócitos B diferenciados terminalmente. As mutações mais comumente associadas, com base no sequenciamento do genoma completo de 30 pacientes, são uma mutação somática em MYD88 (90% dos pacientes) e uma mutação somática em CXCR4 (27% dos pacientes). Foi demonstrada uma associação com o locus 6p21.3 no cromossomo 6 . Há um risco duas a três vezes maior de MW em pessoas com história pessoal de doenças autoimunes com autoanticorpos e um risco particularmente elevado associado à inflamação do fígado , vírus da imunodeficiência humana e riquetsiose .

Existem fatores genéticos , com parentes de primeiro grau de pacientes com WM demonstrando ter um risco altamente aumentado de também desenvolver a doença. Também há evidências que sugerem que fatores ambientais , incluindo exposição à agricultura, pesticidas, pó de madeira e solventes orgânicos, podem influenciar o desenvolvimento de MO.

Genética

Embora se acredite ser uma doença esporádica, os estudos demonstraram aumento da suscetibilidade dentro das famílias, indicando um componente genético. Uma mutação no gene MYD88 foi encontrada para ocorrer com freqüência em pacientes. As células WM mostram apenas mudanças mínimas nos estudos citogenéticos e de expressão gênica . Sua assinatura de miRNA, entretanto, difere de sua contraparte normal. Portanto, acredita-se que as modificações epigenéticas desempenham um papel crucial na doença.

A hibridização genômica comparativa identificou as seguintes anormalidades cromossômicas : deleções de 6q23 e 13q14 e ganhos de 3q13-q28, 6p e 18q. FGFR3 está superexpresso. As seguintes vias de sinalização foram implicadas:

A proteína tirosina quinase Src é superexpressada nas células de macroglobulinemia de Waldenström em comparação com as células B de controle. A inibição de Src interrompe o ciclo celular na fase G 1 e tem pouco efeito na sobrevivência de WM ou células normais.

MicroRNAs envolvidos em Waldenström's:

  • expressão aumentada de miRNAs-363 *, -206, -494, -155, -184, -542–3p.
  • diminuição da expressão de miRNA-9 *.

MicroRNA-155 regula a proliferação e o crescimento de células WM in vitro e in vivo, por meio da inibição das vias MAPK / ERK, PI3 / AKT e NF-κB.

Em células WM, histona desacetilases e genes modificadores de histona são desregulados . As células tumorais da medula óssea expressam os seguintes alvos de antígeno: CD20 (98,3%), CD22 (88,3%), CD40 (83,3%), CD52 (77,4%), IgM (83,3%), proteína central MUC1 (57,8%) e 1D10 (50%).

Fisiopatologia

Os sintomas incluem embaçamento ou perda de visão, cefaleia e (raramente) acidente vascular cerebral ou coma, devido aos efeitos da paraproteína IgM , que pode causar fenômeno autoimune ou crioglobulinemia . Outros sintomas da MW são devidos à síndrome de hiperviscosidade , que está presente em 6–20% dos pacientes. Isso é atribuído ao fato de a proteína monoclonal IgM aumentar a viscosidade do sangue ao formar agregados uns aos outros, ligando-se à água por meio de seu componente de carboidrato e por sua interação com as células sanguíneas.

Diagnóstico

Um diagnóstico de macroglobulinemia de Waldenström depende de um aumento significativo de IgM monoclonal evidente em exames de sangue e células malignas consistentes com a doença em amostras de biópsia de medula óssea . Os exames de sangue mostram o nível de IgM no sangue e a presença de proteínas, ou marcadores tumorais, que são os principais sinais da MW. A biópsia da medula óssea fornece uma amostra da medula óssea, geralmente da parte inferior das costas do osso pélvico. A amostra é extraída por uma agulha e examinada ao microscópio. Um patologista identifica os linfócitos específicos que indicam WM. A citometria de fluxo pode ser usada para examinar marcadores na superfície celular ou dentro dos linfócitos.

Exames adicionais, como tomografia computadorizada (TC ou TAC), podem ser usados ​​para avaliar o tórax, o abdome e a pelve, principalmente o inchaço dos gânglios linfáticos, fígado e baço. Uma pesquisa esquelética pode ajudar a distinguir entre WM e mieloma múltiplo . A anemia é normalmente encontrada em 80% dos pacientes com MW. Uma contagem baixa de células brancas do sangue , e baixa contagem de plaquetas no sangue pode ser observada. Um baixo nível de neutrófilos (um tipo específico de glóbulo branco) também pode ser encontrado em alguns indivíduos com WM.

Os testes químicos incluem níveis de lactato desidrogenase (LDH), níveis de ácido úrico, taxa de hemossedimentação (ESR), função renal e hepática, níveis de proteína total e uma proporção de albumina para globulina. A VHS e o nível de ácido úrico podem estar elevados . A creatinina está ocasionalmente elevada e eletrólitos ocasionalmente anormais. Um alto nível de cálcio no sangue é observado em aproximadamente 4% dos pacientes. O nível de LDH está freqüentemente elevado, indicando a extensão do envolvimento tecidual relacionado à macroglobulinemia de Waldenström. Os resultados do fator reumatoide, crioglobulinas, teste direto de antiglobulina e título de aglutinina fria podem ser positivos. Os resultados dos testes de beta-2 microglobulina e proteína C reativa não são específicos para macroglobulinemia de Waldenström. A microglobulina beta-2 é elevada em proporção à massa tumoral. Anormalidades de coagulação podem estar presentes. Tempo de protrombina , tempo de tromboplastina parcial , tempo de trombina , de fibrinogénio e ensaios devem ser realizados. Os estudos de agregação plaquetária são opcionais. Os resultados da eletroforese de proteínas séricas indicam evidências de um pico monoclonal, mas não podem estabelecer o pico como IgM. Um componente M com mobilidade beta-gama é altamente sugestivo de macroglobulinemia de Waldenström. Os estudos de imunoeletroforese e imunofixação ajudam a identificar o tipo de imunoglobulina, a clonalidade da cadeia leve e a monoclonalidade e quantificação da paraproteína. Eletroforese de alta resolução e imunofixação sérica e urinária são recomendados para ajudar a identificar e caracterizar a paraproteína IgM monoclonal. A cadeia leve da proteína monoclonal é geralmente a cadeia leve kappa. Às vezes, os pacientes com macroglobulinemia de Waldenström podem exibir mais de uma proteína M. A viscosidade plasmática deve ser medida. Resultados de estudos de caracterização de imunoglobulinas urinárias indicam que cadeias leves ( proteína de Bence Jones ), geralmente do tipo kappa, são encontradas na urina. As coleções de urina devem ser concentradas. A proteinúria de Bence Jones é observada em aproximadamente 40% dos pacientes e excede 1 g / d em aproximadamente 3% dos pacientes. Pacientes com achados de neuropatia periférica devem ser submetidos a estudos de condução nervosa e sorologia de glicoproteína associada a antimielina.

Os critérios para o diagnóstico de macroglobulinemia de Waldenström incluem:

  1. Gamopatia monoclonal de IgM que exclui leucemia linfocítica crônica e linfoma de células do manto
  2. Evidência de anemia, sintomas constitucionais, hiperviscosidade, gânglios linfáticos inchados ou aumento do fígado e baço que podem ser atribuídos a um distúrbio linfoproliferativo subjacente.

Tratamento

Não existe um tratamento único aceito para WM. Existe uma variação acentuada no resultado clínico devido a lacunas no conhecimento da base molecular da doença. As taxas de resposta objetiva são altas (> 80%), mas as taxas de resposta completa são baixas (0–15%). O medicamento ibrutinib tem como alvo a ativação induzida pela mutação MYD88 L265P da tirosina quinase de Bruton . Em um estudo de coorte de pacientes previamente tratados, ibrutinibe induziu respostas em 91% dos pacientes e, em 2 anos, 69% dos pacientes não apresentaram progressão da doença e 95% estavam vivos. Com base neste estudo, a Food and Drug Administration aprovou o ibrutinibe para uso em MW em 2015.

Existem diferentes fluxogramas de tratamento: Treon e mSMART.

Os pacientes com WM têm maior risco de desenvolver um segundo câncer do que a população em geral, mas ainda não está claro se os tratamentos são contributivos.

Esperando vigilante

Na ausência de sintomas, muitos médicos recomendam simplesmente monitorar o paciente; O próprio Waldenström declarou "vamos bem" por esses pacientes. Esses casos assintomáticos são agora classificados como duas fases sucessivamente mais pré-malignas , gamopatia monoclonal IgM de significado indeterminado (isto é, MGUS IgM) e macroglobulinemia latente de Waldenström .

Mas, ocasionalmente, a doença pode ser fatal, como foi para o presidente francês Georges Pompidou , que morreu no cargo em 1974. Mohammad Reza Shah Pahlavi , o Xá do Irã, também sofria de macroglobulinemia de Waldenström, que resultou em seu malfadado viagem aos Estados Unidos para terapia em 1979, levando à crise de reféns no Irã .

Primeira linha

Se o tratamento for iniciado, ele deve abordar o nível de paraproteína e as células B linfocíticas.

Em 2002, um painel no Workshop Internacional sobre Macroglobulinemia de Waldenström concordou com os critérios para o início da terapia. Eles recomendaram o início da terapia em pacientes com sintomas constitucionais, como febre recorrente , suores noturnos , fadiga devido à anemia , perda de peso , linfadenopatia sintomática progressiva ou aumento do baço e anemia devido à infiltração da medula óssea. Complicações como síndrome de hiperviscosidade, neuropatia periférica sensório-motora sintomática, amiloidose sistêmica , insuficiência renal ou crioglobulinemia sintomática também foram sugeridas como indicações para terapia.

O tratamento inclui o anticorpo monoclonal rituximabe , às vezes em combinação com drogas quimioterápicas como clorambucila , ciclofosfamida ou vincristina ou com talidomida . Corticosteroides , como prednisona , também podem ser usados ​​em combinação. A plasmaférese pode ser usada para tratar a síndrome de hiperviscosidade removendo a paraproteína do sangue, embora não trate a doença subjacente. O ibrutinibe é outro agente aprovado para uso nessa condição. O tratamento combinado com Ibrutinibe e Rituximabe mostrou sobrevida livre de progressão da doença significativamente maior do que apenas com o tratamento com Rituximabe .

O transplante autólogo de medula óssea é uma opção de tratamento.

Zanubrutinibe é indicado para o tratamento de adultos com macroglobulinemia de Waldenström.

Terapia de salvamento

Quando a resistência primária ou secundária invariavelmente se desenvolve, a terapia de resgate é considerada. O transplante alogênico de células-tronco pode induzir remissões duráveis ​​para pacientes com pré-tratamento pesado.

Gasoduto de drogas

Em outubro de 2010, havia um total de 44 ensaios clínicos sobre macroglobulinemia de Waldenström, excluindo tratamentos de transplante. Destes, 11 foram realizados em pacientes não tratados previamente, 14 em pacientes com doença de Waldenström recidivante ou refratária. Um banco de dados de ensaios clínicos que investigam a macroglobulinemia de Waldenström é mantido pelo National Institutes of Health nos Estados Unidos.

Estratificação do paciente

Pacientes com variantes polimórficas ( alelos ) FCGR3A -48 e -158 foram associados a melhores respostas categóricas aos tratamentos à base de rituximabe.

Prognóstico

Os tratamentos médicos atuais resultam em uma sobrevida de mais de 10 anos; em parte, isso ocorre porque melhores testes diagnósticos significam diagnóstico e tratamentos precoces. Diagnósticos e tratamentos mais antigos resultaram em relatórios publicados de sobrevida média de aproximadamente 5 anos a partir do momento do diagnóstico. Atualmente, a sobrevida média é de 6,5 anos. Em casos raros, a WM progride para mieloma múltiplo .

O International Prognostic Scoring System for Waldenström's Macroglobulinemia (IPSSWM) é um modelo preditivo para caracterizar os resultados a longo prazo. De acordo com o modelo, os fatores que prevêem sobrevivência reduzida são:

  • Idade> 65 anos
  • Hemoglobina ≤ 11,5 g / dL
  • Contagem de plaquetas ≤ 100 × 10 9 / L
  • Microglobulina B2> 3 mg / L
  • Concentração de proteína monoclonal sérica> 70 g / L

As categorias de risco são:

  • Baixo: ≤ 1 variável adversa, exceto idade
  • Intermediário: 2 características adversas ou idade> 65 anos
  • Alto:> 2 características adversas

As taxas de sobrevida em cinco anos para essas categorias são 87%, 68% e 36%, respectivamente. As taxas de sobrevida média correspondentes são de 12, 8 e 3,5 anos.

O IPSSWM tem se mostrado confiável. Também é aplicável a pacientes em regime de tratamento à base de rituximabe. Um fator preditivo adicional é o aumento da lactato desidrogenase (LDH) sérica.

Epidemiologia

De todos os cânceres que envolvem os linfócitos , 1% dos casos são WM.

WM é um distúrbio raro, com menos de 1.500 casos ocorrendo nos Estados Unidos anualmente. A idade média de início da MW é entre 60 e 65 anos, com alguns casos ocorrendo no final da adolescência.

História

WM foi descrito pela primeira vez por Jan G. Waldenström (1906–1996) em 1944 em dois pacientes com sangramento do nariz e da boca, anemia , diminuição dos níveis de fibrinogênio no sangue (hipofibrinogenemia), nódulos linfáticos inchados , células plasmáticas neoplásicas na medula óssea e aumento da viscosidade do sangue devido ao aumento dos níveis de uma classe de proteínas pesadas chamadas macroglobulinas .

Por um tempo, a MW foi considerada relacionada ao mieloma múltiplo devido à presença de gamopatia monoclonal e infiltração da medula óssea e outros órgãos por linfócitos plasmocitoides. A nova classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS), no entanto, coloca a MW na categoria de linfomas linfoplasmocitários, em si uma subcategoria dos linfomas não Hodgkin indolentes (de baixo grau). Nos últimos anos, houve avanços significativos na compreensão e no tratamento da MW.

Pesquisar

Uma investigação recente mostrou que uma população de células, sem marcadores de células B e plasmáticas, tem características de células iniciadoras de câncer na macroglobulinemia de Waldenström.

Veja também

Referências

Classificação
Fontes externas