Efeito Warburg (oncologia) - Warburg effect (oncology)
Em oncologia, o efeito Warburg ( / v ɑr b ʊər ɡ / ) é uma forma modificada do metabolismo celular encontrado em cancerosas células, que tendem a favorecer uma fermentação especializado através da respiração aeróbia via que a maioria das outras células do corpo preferir. Esta observação foi publicada pela primeira vez por Otto Heinrich Warburg, que recebeu o Prêmio Nobel de Fisiologia em 1931 por sua "descoberta da natureza e do modo de ação da enzima respiratória".
Na fermentação , o último produto da glicólise, o piruvato, é convertido em lactato ( fermentação do ácido lático ) ou etanol ( fermentação alcoólica ). Embora a fermentação não produza trifosfato de adenosina (ATP) em alto rendimento em comparação com o ciclo do ácido cítrico e a fosforilação oxidativa da respiração aeróbica, ela permite que as células em proliferação convertam nutrientes como glicose e glutamina de forma mais eficiente em biomassa , evitando a oxidação catabólica desnecessária de tais nutrientes em dióxido de carbono , preservando as ligações carbono-carbono e promovendo o anabolismo .
Pesquisa de Warburg
Por volta da década de 1920, Otto Heinrich Warburg e seu grupo concluíram que a privação de glicose e oxigênio nas células tumorais leva à falta de energia, resultando em morte celular. O bioquímico Herbert Grace Crabtree estendeu ainda mais a pesquisa de Warburg ao descobrir influências ambientais ou genéticas. Crabtree observado que a levedura, Saccharomyces cerevisiae , prefere fermentação que conduz à produção de etanol sobre a respiração aeróbia, em condições aeróbias e em presença de uma elevada concentração de glicose - efeito de Crabtree . Warburg observou um fenômeno semelhante em tumores - as células cancerosas tendem a usar a fermentação para obter energia mesmo em condições aeróbicas - criando o termo " glicólise aeróbia ". O fenômeno foi posteriormente denominado efeito Warburg em homenagem ao seu descobridor. Warburg levantou a hipótese de que as mitocôndrias disfuncionais podem ser a causa da maior taxa de glicólise observada nas células tumorais, bem como a causa predominante do desenvolvimento do câncer.
Base
As células normais produzem energia principalmente através da glicólise seguida pelo ciclo do ácido cítrico mitocondrial e fosforilação oxidativa . No entanto, a maioria das células cancerosas produz predominantemente sua energia por meio de uma alta taxa de glicólise seguida pela fermentação do ácido lático, mesmo na presença de oxigênio abundante. A "glicólise anaeróbica" é menos eficiente do que a fosforilação oxidativa em termos de produção de trifosfato de adenosina , mas leva ao aumento da geração de metabólitos adicionais que podem beneficiar particularmente as células em proliferação.
O efeito Warburg tem sido muito estudado, mas sua natureza precisa permanece obscura, o que dificulta o início de qualquer trabalho que explore seu potencial terapêutico.
Diagnosticamente, o efeito Warburg é a base para o PET scan no qual um análogo de glicose radioativo injetado é detectado em concentrações mais altas em cânceres malignos do que em outros tecidos.
Otto Warburg postulou que essa mudança no metabolismo é a causa fundamental do câncer, uma afirmação agora conhecida como a hipótese de Warburg . Hoje, acredita-se que mutações em oncogenes e genes supressores de tumor sejam responsáveis pela transformação maligna , e o efeito Warburg é considerado um resultado dessas mutações, e não uma causa.
Forças dirigentes
Hipóteses mais antigas, como a hipótese de Warburg, sugerem que o efeito Warburg pode ser simplesmente uma consequência do dano às mitocôndrias no câncer. Também pode ser uma adaptação a ambientes de baixo oxigênio dentro de tumores, ou um resultado de genes do câncer desligando as mitocôndrias, que estão envolvidos no programa de apoptose da célula que mata células cancerosas.
A fermentação favorece a proliferação celular
Uma vez que a glicólise fornece a maioria dos blocos de construção necessários para a proliferação celular, foi proposto que as células cancerosas e as células normais em proliferação precisam ativar a glicólise, apesar da presença de oxigênio, para proliferar. A produção ineficiente de ATP é um problema apenas quando os nutrientes são escassos, mas a glicólise aeróbica é favorecida quando os nutrientes são abundantes. A glicólise anaeróbica favorece o anabolismo e evita a oxidação das preciosas ligações carbono-carbono em dióxido de carbono . Em contraste, a fosforilação oxidativa está associada ao metabolismo da fome e é favorecida quando os nutrientes são escassos e as células devem maximizar a extração de energia livre para sobreviver.
Evidências atribuem algumas das altas taxas glicolíticas anaeróbicas a uma forma superexpressa de hexoquinase mitocondrialmente ligada, responsável por conduzir a alta atividade glicolítica. No câncer renal , esse efeito pode ser devido à presença de mutações no gene supressor de tumor de von Hippel-Lindau que regula positivamente as enzimas glicolíticas, incluindo a isoforma de splice M2 da piruvato quinase. A mutação TP53 atinge o metabolismo energético e aumenta a glicólise no câncer de mama.
O efeito Warburg está associado à captação e utilização de glicose, pois está relacionado à forma como a atividade mitocondrial é regulada. A preocupação reside menos no dano mitocondrial e mais na mudança na atividade. Por outro lado, as células tumorais apresentam taxas aumentadas de glicólise, o que pode ser explicado pelo dano mitocondrial.
Alvos moleculares
A partir de 2013, os cientistas investigavam a possibilidade de valor terapêutico apresentado pelo efeito Warburg. O aumento na absorção de nutrientes pelas células cancerosas tem sido considerado como um possível alvo de tratamento pela exploração de uma ferramenta crítica de proliferação no câncer, mas ainda não está claro se isso pode levar ao desenvolvimento de drogas que têm benefício terapêutico. Muitas substâncias foram desenvolvidas que inibem a glicólise e, portanto, têm potencial como agentes anticâncer, incluindo SB-204990, 2-desoxi-D-glicose (2DG), 3-bromopiruvato (3-BrPA, ácido bromopirúvico ou bromopiruvato), 3-bromo Éster -2-oxopropionato-1-propílico (3-BrOP), 5-tioglucose e ácido dicloroacético (DCA).
Um ensaio clínico para 2-DG [2008] mostrou um acúmulo lento e foi encerrado. Não há evidências ainda [2012] para apoiar o uso de DCA para o tratamento do câncer.
O ácido alfa-ciano-4-hidroxicinâmico (ACCA; CHC), um inibidor de pequenas moléculas dos transportadores de monocarboxilato (MCTs; que previnem o acúmulo de ácido láctico em tumores), foi usado com sucesso como um alvo metabólico na pesquisa pré-clínica de tumor cerebral. Inibidores de MCT de maior afinidade foram desenvolvidos e estão atualmente em testes clínicos pela Astra-Zeneca.
O ácido dicloroacético (DCA), um inibidor de moléculas pequenas da piruvato desidrogenase quinase mitocondrial , "regula negativamente" a glicólise in vitro e in vivo . Pesquisadores da Universidade de Alberta teorizaram em 2007 que o DCA pode ter benefícios terapêuticos contra muitos tipos de câncer.
A piruvato desidrogenase catalisa a etapa limitante da taxa na oxidação aeróbia da glicose e do piruvato e liga a glicólise ao ciclo do ácido tricarboxílico (TCA). O DCA atua como um análogo estrutural do piruvato e ativa o complexo da piruvato desidrogenase (PDC) para inibir a piruvato desidrogenase quinases, para manter o complexo em sua forma não fosforilada. O DCA reduz a expressão das quinases, evitando a inativação do PDC, permitindo a conversão do piruvato em acetil-CoA em vez de lactato por meio da respiração anaeróbica, permitindo assim que a respiração celular continue. Por meio desse mecanismo de ação, o DCA age para neutralizar o aumento da produção de lactato exibido pelas células tumorais, permitindo que o ciclo do TCA o metabolize por fosforilação oxidativa . O DCA ainda não foi avaliado como um tratamento único para o câncer, pois a pesquisa sobre a atividade clínica da droga ainda está em andamento, mas tem se mostrado eficaz quando usado com outros tratamentos para o câncer. A neurotoxicidade e a farmacocinética do fármaco ainda precisam ser monitoradas, mas se suas avaliações forem satisfatórias, pode ser muito útil por se tratar de uma molécula pequena e de baixo custo.
Lewis C. Cantley e colegas descobriram que o tumor M2-PK , uma forma da enzima piruvato quinase , promove o efeito Warburg. O tumor M2-PK é produzido em todas as células que se dividem rapidamente e é responsável por permitir que as células cancerosas consumam glicose em uma taxa acelerada; ao forçar as células a mudar para a forma alternativa da piruvato quinase, inibindo a produção do tumor M2-PK, seu crescimento foi contido. Os pesquisadores reconheceram o fato de que a química exata do metabolismo da glicose provavelmente varia entre as diferentes formas de câncer; no entanto, PKM2 foi identificado em todas as células cancerosas que eles testaram. Esta forma de enzima não é geralmente encontrada em tecido quiescente, embora seja aparentemente necessária quando as células precisam se multiplicar rapidamente, por exemplo, na cicatrização de feridas ou hematopoiese .
Modelos alternativos
Efeito Warburg reverso
Um modelo chamado "efeito Warburg reverso" descreve células que produzem energia por glicólise, mas que não são células tumorais, mas fibroblastos estromais . Nesse cenário, o estroma é corrompido pelas células cancerosas e se transforma em fábricas para a síntese de nutrientes ricos em energia. As células então pegam esses nutrientes ricos em energia e os usam para o ciclo do TCA, que é usado para a fosforilação oxidativa. Isso resulta em um ambiente rico em energia que permite a replicação das células cancerosas. Isso ainda apóia a observação original de Warburg de que os tumores apresentam uma tendência de criar energia por meio da glicólise anaeróbica.
Efeito Warburg inverso
Outro modelo foi descrito em células tumorais em um modelo de obesidade denominado inversão de efeito Warburg . Enquanto no modelo reverso o estroma do microambiente produz nutrientes ricos em energia, em um contexto de obesidade esses nutrientes já existem na corrente sanguínea e no fluido extracelular (LEC). Dessa forma, nutrientes altamente energéticos entram diretamente no TCA e posteriormente na fosforilação oxidativa, enquanto o lactato e os aminoácidos glicogênicos tomam o caminho oposto ao proposto por Warburg, que é a produção de glicose pelo consumo de lactato.
Metabolismo e epigenética do câncer
A utilização de nutrientes é dramaticamente alterada quando as células recebem sinais para proliferar. As alterações metabólicas características permitem que as células atendam às grandes demandas biossintéticas associadas ao crescimento e divisão celular. Mudanças nas enzimas glicolíticas que limitam a taxa redirecionam o metabolismo para apoiar o crescimento e a proliferação. A reprogramação metabólica no câncer é em grande parte devido à ativação oncogênica das vias de transdução de sinal e fatores de transcrição. Embora menos bem compreendidos, os mecanismos epigenéticos também contribuem para a regulação da expressão de genes metabólicos no câncer. Reciprocamente, evidências acumuladas sugerem que alterações metabólicas podem afetar o epigenoma. Compreender a relação entre o metabolismo e a epigenética nas células cancerosas pode abrir novos caminhos para estratégias anticâncer.
Efeito Warburg em células não cancerosas
O rápido aumento do metabolismo é necessário durante a ativação dos linfócitos T, que residem no sangue periférico contendo concentrações estáveis de glicose. Como a glicose é abundante, as células T são capazes de mudar para a utilização rápida de glicose usando o co - receptor CD28 . Essa sinalização de CD3 / CD28 é paralela à sinalização da insulina , pois ambas levam a uma maior expressão do transportador de glicose 1 ( Glut-1 ) na superfície celular por meio da ativação da Akt quinase . A transdução do sinal de CD28 não só leva a uma maior captação de glicose, mas também a um aumento da taxa de glicólise. A maior parte da glicose captada pelos linfócitos T ativados é metabolizada em lactato e eliminada das células. Uma vez que os linfócitos T ativados exibem uma maior captação de glicose e preferem a glicólise à fosforilação oxidativa em condições aeróbias, isso sugere que o metabolismo de Warburg é um fenômeno fisiológico que não é exclusivo das células cancerosas.