Cicatrização de feridas - Wound healing

Abrasão de mão
Abrasão das mãos - 32 minutos após a lesão.JPG Abrasão das mãos - 2 dias, 22 horas e 12 minutos após a lesão. Abrasão das mãos - 17 dias 11 horas e 30 minutos após a lesão. Abrasão das mãos - 30 dias 4 horas 43 minutos após a lesão.
Dia da lesão 3 dias depois 17 dias depois 30 dias depois

A cicatrização de feridas refere-se à substituição de tecido destruído ou danificado por um organismo vivo por tecido recém-produzido.

Na pele não danificada, a epiderme (camada superficial) e a derme (camada mais profunda) formam uma barreira protetora contra o ambiente externo. Quando a barreira é quebrada, uma sequência regulada de eventos bioquímicos é acionada para reparar o dano. Este processo é dividido em fases previsíveis: coagulação do sangue ( hemostasia ), inflamação , crescimento do tecido ( proliferação celular ) e remodelação do tecido (maturação e diferenciação celular ). A coagulação do sangue pode ser considerada parte do estágio de inflamação em vez de um estágio separado.

Ferida profunda na canela com pontos cicatrizando ao longo de cinco semanas

O processo de cicatrização de feridas não é apenas complexo, mas também frágil, e é suscetível a interrupção ou falha levando à formação de feridas crônicas que não cicatrizam . Os fatores que contribuem para a não cicatrização de feridas crônicas são diabetes, doença venosa ou arterial, infecção e deficiências metabólicas da idade avançada.

O tratamento de feridas estimula e acelera a cicatrização por meio da limpeza e proteção contra novas lesões ou infecções. Dependendo das necessidades de cada paciente, pode variar desde os primeiros socorros mais simples até especialidades completas de enfermagem, como enfermagem em feridas, ostomia e continência e cuidados em centros de queimados .

Estágios

  • Hemostasia (coagulação do sangue): nos primeiros minutos após a lesão, as plaquetas do sangue começam a aderir ao local da lesão. Eles mudam para uma forma amorfa, mais adequada para a coagulação e liberam sinais químicos para promover a coagulação. Isso resulta na ativação da fibrina , que forma uma malha e atua como "cola" para unir as plaquetas umas às outras. Isso cria um coágulo que serve para tampar a ruptura no vaso sanguíneo, diminuindo / prevenindo sangramentos futuros.
  • Inflamação: durante esta fase, as células danificadas e mortas são eliminadas, juntamente com bactérias e outros patógenos ou detritos. Isso acontece por meio do processo de fagocitose , onde os glóbulos brancos engolem os resíduos e os destroem. Fatores de crescimento derivados de plaquetas são liberados na ferida, causando a migração e divisão das células durante a fase proliferativa.
  • Proliferação (crescimento de novo tecido): nesta fase, ocorrem angiogênese , deposição de colágeno , formação de tecido de granulação , epitelização e contração da ferida. Na angiogênese, as células endoteliais vasculares formam novos vasos sanguíneos. Na fibroplasia e na formação do tecido de granulação, os fibroblastos crescem e formam uma nova matriz extracelular provisória (ECM) pela excreção de colágeno e fibronectina . Concomitantemente, ocorre a reepitelização da epiderme, na qual as células epiteliais proliferam e "rastejam" sobre o leito da ferida, fornecendo cobertura para o novo tecido. Na contração da ferida, os miofibroblastos diminuem o tamanho da ferida agarrando as bordas da ferida e contraindo-se por meio de um mecanismo semelhante ao das células musculares lisas. Quando as funções das células estão quase completas, as células desnecessárias sofrem apoptose .
  • Maturação (remodelação): durante a maturação e a remodelação, o colágeno é realinhado ao longo das linhas de tensão e as células que não são mais necessárias são removidas por morte celular programada ou apoptose .
Tempos aproximados das diferentes fases de cicatrização de feridas em uma escala logarítmica, com intervalos desbotados marcando uma variação substancial, dependendo principalmente do tamanho da ferida e das condições de cicatrização, mas a imagem não inclui deficiências importantes que causam feridas crônicas .

Tempo e reepitelização

O momento certo é importante para a cicatrização de feridas. De maneira crítica, o momento da reepitelização da ferida pode decidir o resultado da cicatrização. Se a epitelização do tecido sobre uma área desnudada for lenta, uma cicatriz se formará ao longo de várias semanas ou meses; Se a epitelização de uma área ferida for rápida, a cura resultará em regeneração.

Fase inicial vs fase celular

Uma micrografia de fluorescência de células na cicatrização de larvas de Drosophila após uma ferida de punção. A seta aponta para células que se fundiram para formar sincícios , e as pontas de seta apontam para células que estão orientadas para enfrentar a ferida.

A cicatrização de feridas é classicamente dividida em hemostasia , inflamação, proliferação e remodelação. Embora seja uma construção útil, esse modelo emprega sobreposição considerável entre as fases individuais. Um modelo complementar foi recentemente descrito, no qual os muitos elementos da cicatrização de feridas são mais claramente delineados. A importância desse novo modelo se torna mais aparente por meio de sua utilidade nos campos da medicina regenerativa e engenharia de tecidos (consulte a seção Pesquisa e desenvolvimento abaixo). Nesta construção, o processo de cicatrização de feridas é dividido em duas fases principais: a fase inicial e a fase celular :

A fase inicial, que começa imediatamente após a lesão cutânea, envolve eventos moleculares e celulares em cascata que levam à hemostasia e formação de uma matriz extracelular precoce e improvisada que fornece estadiamento estrutural para fixação celular e subsequente proliferação celular.

A fase celular envolve vários tipos de células trabalhando juntas para montar uma resposta inflamatória, sintetizar o tecido de granulação e restaurar a camada epitelial. As subdivisões da fase celular são:

  1. Macrófagos e componentes inflamatórios (dentro de 1–2 dias)
  2. Interação epitelial - mesenquimal : reepitelização ( mudança de fenótipo em horas, a migração começa no dia 1 ou 2)
  3. Fibroblastos e miofibroblastos : alinhamento progressivo, produção de colágeno e contração da matriz (entre o dia 4 e o dia 14)
  4. Células endoteliais e angiogênese (começa no dia 4)
  5. Matriz dérmica: elementos de fabricação (começa no dia 4, durando 2 semanas) e alteração / remodelação (começa depois da semana 2, durando semanas a meses - dependendo do tamanho da ferida).

Fase inflamatória

Pouco antes do início da fase inflamatória, ocorre a cascata de coagulação para atingir a hemostasia ou interromper a perda de sangue por meio de um coágulo de fibrina. A partir daí, vários fatores solúveis (incluindo quimiocinas e citocinas) são liberados para atrair células que fagocitam detritos, bactérias e tecido danificado, além de liberar moléculas sinalizadoras que iniciam a fase proliferativa da cicatrização de feridas.

Cascata de coagulação

Quando o tecido é ferido pela primeira vez, o sangue entra em contato com o colágeno , fazendo com que as plaquetas sangüíneas comecem a secretar fatores inflamatórios. As plaquetas também expressam glicoproteínas pegajosas em suas membranas celulares que permitem que elas se agregem , formando uma massa.

A fibrina e a fibronectina se reticulam e formam um tampão que retém proteínas e partículas e evita mais perda de sangue. Esse tampão de fibrina-fibronectina também é o principal suporte estrutural da ferida até que o colágeno seja depositado. As células migratórias usam esse tampão como uma matriz para rastejar e as plaquetas aderem a ele e secretam fatores. O coágulo é eventualmente lisado e substituído por tecido de granulação e, posteriormente, por colágeno.

As plaquetas, as células presentes em maior número logo após a ocorrência de um ferimento, liberam mediadores no sangue, incluindo citocinas e fatores de crescimento . Os fatores de crescimento estimulam as células a acelerar sua taxa de divisão. As plaquetas liberam outros fatores pró-inflamatórios como serotonina , bradicinina , prostaglandinas , prostaciclinas , tromboxano e histamina , que servem a vários propósitos, incluindo o aumento da proliferação celular e migração para a área e causando a dilatação e porosidade dos vasos sanguíneos . De muitas maneiras, as plaquetas extravasadas no trauma desempenham uma função semelhante aos macrófagos e mastócitos do tecido expostos a assinaturas moleculares microbianas na infecção : eles se tornam ativados e secretam mediadores moleculares - aminas vasoativas, eicosanóides e citocinas - que iniciam o processo inflamatório .

Vasoconstrição e vasodilatação

Imediatamente depois que um vaso sanguíneo é rompido, as membranas celulares rompidas liberam fatores inflamatórios como tromboxanos e prostaglandinas que causam espasmos no vaso para prevenir a perda de sangue e coletar células e fatores inflamatórios na área. Essa vasoconstrição dura de cinco a dez minutos e é seguida por vasodilatação , um alargamento dos vasos sanguíneos, que atinge o pico em cerca de 20 minutos após o ferimento. A vasodilatação é o resultado final de fatores liberados pelas plaquetas e outras células. O principal fator envolvido na vasodilatação é a histamina . A histamina também faz com que os vasos sanguíneos se tornem porosos, permitindo que o tecido se torne edematoso porque as proteínas da corrente sanguínea vazam para o espaço extravascular, o que aumenta sua carga osmolar e puxa água para a área. O aumento da porosidade dos vasos sanguíneos também facilita a entrada de células inflamatórias como os leucócitos no local da ferida a partir da corrente sanguínea .

Neutrófilos polimorfonucleares

Dentro de uma hora após o ferimento, os neutrófilos polimorfonucleares (PMNs) chegam ao local da ferida e se tornam as células predominantes na ferida nos primeiros dois dias após a ocorrência da lesão, com números especialmente elevados no segundo dia. Eles são atraídos para o local pela fibronectina, fatores de crescimento e substâncias como as quininas . Os neutrófilos fagocitam os detritos e matam as bactérias ao liberar radicais livres no que é chamado de explosão respiratória . Eles também limpam a ferida, secretando proteases que rompem o tecido danificado. Neutrófilos funcionais no local da ferida têm apenas uma expectativa de vida de cerca de 2 dias, então eles geralmente sofrem apoptose depois de completarem suas tarefas e são engolfados e degradados por macrófagos .

Outros leucócitos que entram na área incluem células T auxiliares , que secretam citocinas para fazer com que mais células T se dividam e aumentem a inflamação e aumentem a vasodilatação e a permeabilidade dos vasos. As células T também aumentam a atividade dos macrófagos.

Macrófagos

Uma das funções do macrófagos é para fagocitar outros despendidos fagócitos , as bactérias e os tecidos danificados, e eles também debridar tecido danificado pela liberação de proteases.

Os macrófagos atuam na regeneração e são essenciais para a cicatrização de feridas. São estimulados pelo baixo teor de oxigênio do seu entorno a produzir fatores que induzem e aceleram a angiogênese e também estimulam células que reepitelizam a ferida, criam tecido de granulação e estabelecem uma nova matriz extracelular . Ao secretar esses fatores, os macrófagos contribuem para impulsionar o processo de cicatrização de feridas para a próxima fase. Eles substituem os PMNs como células predominantes na ferida dois dias após a lesão.

O baço contém metade dos monócitos do corpo em reserva, prontos para serem implantados no tecido lesado. Atraídos para o local da ferida por fatores de crescimento liberados pelas plaquetas e outras células, os monócitos da corrente sanguínea entram na área através das paredes dos vasos sanguíneos. O número de monócitos na ferida atinge o pico um a um dia e meio após a ocorrência da lesão. Uma vez no local da ferida, os monócitos amadurecem em macrófagos. Os macrófagos também secretam vários fatores, como fatores de crescimento e outras citocinas, especialmente durante o terceiro e quarto dias pós-ferimento. Esses fatores atraem para a área as células envolvidas no estágio de proliferação da cicatrização.

Na cicatrização de feridas que resultam em reparo incompleto, ocorre contração da cicatriz, trazendo gradações variadas de imperfeições estruturais, deformidades e problemas de flexibilidade. Os macrófagos podem restringir a fase de contração. Os cientistas relataram que a remoção dos macrófagos de uma salamandra resultou na falha de uma resposta de regeneração típica (regeneração do membro), em vez de provocar uma resposta de reparo (cicatriz).

Declínio da fase inflamatória

À medida que a inflamação diminui, menos fatores inflamatórios são secretados, os existentes são decompostos e o número de neutrófilos e macrófagos é reduzido no local da ferida. Essas mudanças indicam que a fase inflamatória está terminando e a fase proliferativa está em andamento. Evidências in vitro, obtidas pelo modelo de equivalente dérmico , sugerem que a presença de macrófagos na verdade retarda a contração da ferida e, portanto, o desaparecimento dos macrófagos da ferida pode ser essencial para que as fases subsequentes ocorram.

Como a inflamação desempenha um papel no combate à infecção, eliminando resíduos e induzindo a fase de proliferação, ela é uma parte necessária da cura. No entanto, a inflamação pode causar danos aos tecidos se durar muito. Assim, a redução da inflamação é freqüentemente uma meta em ambientes terapêuticos. A inflamação dura enquanto houver detritos na ferida. Assim, se o sistema imunológico do indivíduo está comprometido e é incapaz de limpar os detritos da ferida e / ou se detritos excessivos, tecido desvitalizado ou biofilme microbiano estiverem presentes na ferida, esses fatores podem causar uma fase inflamatória prolongada e prevenir a ferida de iniciar adequadamente a fase de proliferação de cura. Isso pode causar uma ferida crônica .

Fase proliferativa

Cerca de dois ou três dias após a ocorrência da ferida, os fibroblastos começam a entrar no local da ferida, marcando o início da fase proliferativa antes mesmo do término da fase inflamatória. Como nas outras fases da cicatrização de feridas, as etapas da fase proliferativa não ocorrem em uma série, mas parcialmente se sobrepõem no tempo.

Angiogênese

Também chamado de neovascularização, o processo de angiogênese ocorre concomitantemente com a proliferação de fibroblastos quando as células endoteliais migram para a área da ferida. Como a atividade dos fibroblastos e das células epiteliais requer oxigênio e nutrientes, a angiogênese é fundamental para outros estágios da cicatrização de feridas, como a migração epidérmica e de fibroblastos. O tecido no qual ocorreu a angiogênese geralmente parece vermelho (é eritematoso ) devido à presença de capilares .

A angiogênese ocorre em fases sobrepostas em resposta à inflamação:

  1. Período latente: Durante a fase hemostática e inflamatória do processo de cicatrização da ferida, a vasodilatação e permeabilização permitem o extravasamento de leucócitos e o desbridamento fagocítico e a descontaminação da área da ferida. O edema do tecido auxilia na angiogênese posterior, expandindo e afrouxando a matriz extracelular colágena existente.
  2. Ativação endotelial : à medida que os macrófagos da ferida passam do modo inflamatório para o de cura, eles começam a secretar fatores quimiotáticos e de crescimento endoteliais para atrair células endoteliais adjacentes. As células endoteliais ativadas respondem retraindo e reduzindo as junções celulares, soltando-se de seu endotélio embutido. Caracteristicamente, as células endoteliais ativadas apresentam nucléolos aumentados.
  3. Degradação da membrana basal endotelial : Os macrófagos da ferida, mastócitos e as próprias células endoteliais secretam proteases para quebrar a lâmina basal vascular existente.
  4. Brotamento vascular : com a quebra da membrana basal do endotélio, células endoteliais descoladas de capilares pré-existentes e vênulas pós-capilares podem se dividir e migrar quimiotaticamente em direção à ferida, estabelecendo novos vasos no processo. O brotamento vascular pode ser auxiliado por hipóxia ambiental e acidose no ambiente da ferida, pois a hipóxia estimula o fator de transcrição endotelial, fator indutível por hipóxia (HIF) para transativar genes angiogênicos, como VEGF e GLUT1. Os vasos germinados podem se auto-organizar em morfologias luminais e a fusão de canais cegos dá origem a novas redes capilares.
  5. Maturação vascular : o endotélio dos vasos amadurece estabelecendo uma nova matriz extracelular endotelial, seguida pela formação da lâmina basal. Por último, o navio estabelece uma camada de pericito.

As células-tronco de células endoteliais , provenientes de peças de vasos sanguíneos não lesionados, desenvolver pseudopodia e impulso através da ECM para o local da ferida para estabelecer novos vasos sanguíneos.

As células endoteliais são atraídas para a área da ferida pela fibronectina encontrada na crosta de fibrina e quimiotaticamente por fatores angiogênicos liberados por outras células, por exemplo, de macrófagos e plaquetas quando em um ambiente de baixo oxigênio. O crescimento e a proliferação endotelial também são estimulados diretamente pela hipóxia e presença de ácido lático na ferida. Por exemplo, a hipóxia estimula o fator de transcrição endotelial , fator indutível por hipóxia (HIF) para transativar um conjunto de genes proliferativos, incluindo fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e transportador de glicose 1 (GLUT1).

Para migrar, as células endoteliais precisam de colagenases e ativador do plasminogênio para degradar o coágulo e parte da MEC. As metaloproteinases dependentes de zinco digerem a membrana basal e a ECM para permitir a migração, proliferação e angiogênese celular.

Quando os macrófagos e outras células produtoras de fatores de crescimento não estão mais em um ambiente hipóxico e cheio de ácido lático, eles param de produzir fatores angiogênicos. Assim, quando o tecido é perfundido de forma adequada , a migração e a proliferação das células endoteliais são reduzidas. Eventualmente, os vasos sanguíneos que não são mais necessários morrem por apoptose .

Fibroplasia e formação de tecido de granulação

Simultaneamente à angiogênese, os fibroblastos começam a se acumular no local da ferida. Os fibroblastos começam a entrar no local da ferida dois a cinco dias após o ferimento, à medida que a fase inflamatória está terminando, e seu número atinge o pico em uma a duas semanas após o ferimento. No final da primeira semana, os fibroblastos são as principais células da ferida. A fibroplasia termina duas a quatro semanas após o ferimento.

Como modelo, o mecanismo de fibroplasia pode ser conceituado como um processo análogo à angiogênese (veja acima) - apenas o tipo de célula envolvido são fibroblastos, em vez de células endoteliais. Inicialmente ocorre uma fase latente onde a ferida sofre exsudação plasmática, descontaminação inflamatória e desbridamento. O edema aumenta a acessibilidade histológica da ferida para posterior migração fibroplástica. Em segundo lugar, à medida que a inflamação se aproxima do fim, os macrófagos e os mastócitos liberam o crescimento de fibroblastos e fatores quimiotáticos para ativar os fibroblastos do tecido adjacente. Os fibroblastos neste estágio se soltam das células circundantes e da ECM. Os fagócitos liberam ainda proteases que quebram a ECM do tecido vizinho, liberando os fibroblastos ativados para proliferar e migrar em direção à ferida. A diferença entre o surgimento vascular e a proliferação de fibroblastos é que o primeiro é intensificado pela hipóxia, enquanto o último é inibido pela hipóxia. O tecido conjuntivo fibroblástico depositado amadurece secretando ECM no espaço extracelular, formando tecido de granulação (ver abaixo). Por último, o colágeno é depositado na MEC.

Nos primeiros dois ou três dias após a lesão, os fibroblastos migram e proliferam principalmente, enquanto, posteriormente, são as principais células que constituem a matriz de colágeno no local da ferida. Acredita-se que as origens desses fibroblastos sejam do tecido cutâneo não lesionado adjacente (embora novas evidências sugiram que alguns são derivados de células-tronco adultas circulantes e transportadas pelo sangue / precursores). Inicialmente, os fibroblastos utilizam as fibras de reticulação de fibrina (bem formadas no final da fase inflamatória) para migrar pela ferida, posteriormente aderindo à fibronectina. Os fibroblastos então depositam a substância fundamental no leito da ferida e, posteriormente, o colágeno, ao qual podem aderir para a migração.

O tecido de granulação funciona como tecido rudimentar, e começa a aparecer na ferida já na fase inflamatória, dois a cinco dias após o ferimento, e continua crescendo até que o leito da ferida seja coberto. O tecido de granulação consiste em novos vasos sanguíneos, fibroblastos, células inflamatórias, células endoteliais, miofibroblastos e os componentes de uma nova matriz extracelular provisória (ECM). A ECM provisória é diferente em composição da ECM do tecido normal e seus componentes se originam de fibroblastos. Esses componentes incluem fibronectina, colágeno, glicosaminoglicanos , elastina , glicoproteínas e proteoglicanos . Seus principais componentes são a fibronectina e o hialuronano , que criam uma matriz muito hidratada e facilitam a migração celular. Mais tarde, essa matriz provisória é substituída por uma ECM que mais se assemelha à encontrada em tecido não lesado.

Fatores de crescimento ( PDGF , TGF-β ) e fibronectina estimulam a proliferação, migração para o leito da ferida e produção de moléculas de ECM pelos fibroblastos. Os fibroblastos também secretam fatores de crescimento que atraem as células epiteliais para o local da ferida. A hipóxia também contribui para a proliferação de fibroblastos e excreção de fatores de crescimento, embora muito pouco oxigênio iniba seu crescimento e deposição de componentes da MEC e possa levar a cicatrizes fibróticas excessivas .

Deposição de colágeno

Uma das funções mais importantes dos fibroblastos é a produção de colágeno .

A deposição de colágeno é importante porque aumenta a resistência da ferida; antes de ser colocado, a única coisa que mantém a ferida fechada é o coágulo de fibrina-fibronectina, que não oferece muita resistência a lesões traumáticas . Além disso, as células envolvidas na inflamação, angiogênese e construção do tecido conjuntivo se fixam, crescem e se diferenciam na matriz de colágeno depositada pelos fibroblastos.

O colágeno tipo III e a fibronectina geralmente começam a ser produzidos em quantidades apreciáveis ​​em algum lugar entre aproximadamente 10 horas e 3 dias, dependendo principalmente do tamanho da ferida. Seu pico de deposição ocorre em uma a três semanas. São as substâncias tensoras predominantes até a fase posterior de maturação, na qual são substituídos pelo colágeno tipo I mais forte .

Mesmo quando os fibroblastos estão produzindo novo colágeno, as colagenases e outros fatores o degradam. Logo após o ferimento, a síntese excede a degradação, de modo que os níveis de colágeno aumentam, mas a produção e a degradação posteriores tornam-se iguais, de modo que não há ganho líquido de colágeno. Essa homeostase sinaliza o início da fase posterior de maturação. A granulação cessa gradualmente e o número de fibroblastos diminui em número na ferida, uma vez que seu trabalho é concluído. Ao final da fase de granulação, os fibroblastos começam a cometer apoptose, convertendo o tecido de granulação de um ambiente rico em células para outro composto principalmente por colágeno.

Epitelização

A formação do tecido de granulação em uma ferida aberta permite que ocorra a fase de reepitelização, à medida que as células epiteliais migram através do novo tecido para formar uma barreira entre a ferida e o ambiente. Os queratinócitos basais das bordas da ferida e apêndices dérmicos , como folículos pilosos , glândulas sudoríparas e sebáceas (oleosas), são as principais células responsáveis ​​pela fase de epitelização da cicatrização da ferida. Eles avançam como uma folha através do local da ferida e proliferam em suas bordas, interrompendo o movimento quando se encontram no meio. Na cura que resulta em uma cicatriz, as glândulas sudoríparas, os folículos capilares e os nervos não se formam. Com a falta de folículos capilares, nervos e glândulas sudoríparas, a ferida, e a cicatriz cicatrizante resultante, representam um desafio ao organismo no que diz respeito ao controle da temperatura.

Os queratinócitos migram sem proliferar primeiro. A migração pode começar poucas horas após o ferimento. No entanto, as células epiteliais requerem tecido viável para migrar, portanto, se a ferida for profunda, ela deve primeiro ser preenchida com tecido de granulação. Assim, o tempo de início da migração é variável e pode ocorrer cerca de um dia após o ferimento. As células nas margens da ferida proliferam no segundo e terceiro dia pós-ferimento, a fim de fornecer mais células para a migração.

Se a membrana basal não for rompida, as células epiteliais são substituídas em três dias por divisão e migração para cima das células no estrato basal , da mesma maneira que ocorre na pele não lesada. No entanto, se a membrana basal estiver danificada no local da ferida, a reepitelização deve ocorrer a partir das margens da ferida e dos apêndices da pele, como folículos capilares e glândulas sudoríparas e sebáceas que entram na derme que são revestidas por queratinócitos viáveis. Se a ferida for muito profunda, os apêndices da pele também podem ser danificados e a migração só pode ocorrer a partir das bordas da ferida.

A migração de queratinócitos para o local da ferida é estimulada pela falta de inibição de contato e por produtos químicos como o óxido nítrico . Antes de começarem a migrar, as células devem dissolver seus desmossomos e hemidesmossomos , que normalmente ancoram as células por filamentos intermediários em seu citoesqueleto a outras células e à MEC. Proteínas receptoras transmembrana chamadas integrinas , que são feitas de glicoproteínas e normalmente ancoram a célula à membrana basal por seu citoesqueleto , são liberadas dos filamentos intermediários da célula e se realocam em filamentos de actina para servir como anexos à ECM para pseudópodes durante a migração. Assim, os queratinócitos se destacam da membrana basal e são capazes de entrar no leito da ferida.

Antes de começarem a migrar, os queratinócitos mudam de forma, tornando-se mais longos e mais planos e estendendo processos celulares como lamelipódios e processos amplos que se parecem com babados. Filamentos de actina e forma de pseudópodes . Durante a migração, as integrinas no pseudópode se ligam à MEC e os filamentos de actina na projeção puxam a célula. A interação com moléculas na MEC por meio de integrinas promove ainda mais a formação de filamentos de actina, lamelipódios e filopódios .

As células epiteliais sobem umas sobre as outras para migrar. Essa camada crescente de células epiteliais costuma ser chamada de língua epitelial. As primeiras células a se anexar à membrana basal formam o estrato basal . Essas células basais continuam a migrar pelo leito da ferida e as células epiteliais acima delas também deslizam. Quanto mais rápido essa migração ocorrer, menos cicatriz haverá.

Fibrina , colágeno e fibronectina na ECM podem sinalizar ainda mais as células para se dividirem e migrarem. Como os fibroblastos, os queratinócitos migratórios usam a fibronectina reticulada com a fibrina que foi depositada na inflamação como um local de fixação para se arrastar.

Uma crosta cobrindo uma ferida em cicatrização

À medida que os queratinócitos migram, eles se movem sobre o tecido de granulação, mas permanecem sob a crosta, separando assim a crosta do tecido subjacente. As células epiteliais têm a capacidade de fagocitar detritos, como tecido morto e matéria bacteriana que, de outra forma, obstruiria seu caminho. Como eles devem dissolver qualquer crosta que se forme, a migração dos queratinócitos é melhor reforçada por um ambiente úmido, já que um ambiente seco leva à formação de uma crosta maior e mais resistente. Para fazer seu caminho ao longo do tecido, os queratinócitos devem dissolver o coágulo, os resíduos e partes da MEC para passar. Eles secretam o ativador do plasminogênio , que ativa o plasminogênio , transformando-o em plasmina para dissolver a crosta. As células só podem migrar sobre o tecido vivo, então elas devem excretar colagenases e proteases como metaloproteinases de matriz (MMPs) para dissolver partes danificadas da MEC em seu caminho, particularmente na frente da folha migratória. Os queratinócitos também dissolvem a membrana basal, usando em seu lugar a nova ECM depositada pelos fibroblastos para rastejar.

À medida que os queratinócitos continuam migrando, novas células epiteliais devem ser formadas nas bordas da ferida para substituí-las e fornecer mais células para a lâmina que avança. A proliferação por trás dos queratinócitos em migração normalmente começa alguns dias após o ferimento e ocorre a uma taxa que é 17 vezes maior neste estágio de epitelização do que nos tecidos normais. Até que toda a área da ferida seja recapeada, as únicas células epiteliais a proliferar estão nas bordas da ferida.

Fatores de crescimento, estimulados por integrinas e MMPs, fazem com que as células proliferem nas bordas da ferida. Os próprios ceratinócitos também produzem e secretam fatores, incluindo fatores de crescimento e proteínas da membrana basal, que auxiliam na epitelização e em outras fases da cicatrização. Fatores de crescimento também são importantes para a defesa imune inata de feridas cutâneas por estimulação da produção de peptídeos antimicrobianos e citocinas quimiotáticas de neutrófilos em queratinócitos.

Os queratinócitos continuam migrando através do leito da ferida até que as células de ambos os lados se encontrem no meio, ponto em que a inibição do contato faz com que parem de migrar. Quando terminam de migrar, os queratinócitos secretam as proteínas que formam a nova membrana basal. As células revertem as mudanças morfológicas que sofreram para começar a migrar; eles restabelecem desmossomos e hemidesmossomos e ficam ancorados mais uma vez à membrana basal. As células basais começam a se dividir e se diferenciar da mesma maneira que na pele normal para restabelecer os estratos encontrados na pele reepitelizada.

Contração

A contração é uma fase chave da cicatrização de feridas com reparo. Se a contração continuar por muito tempo, pode causar desfiguração e perda de função. Assim, há um grande interesse em compreender a biologia da contração da ferida, que pode ser modelada in vitro usando o ensaio de contração de gel de colágeno ou o modelo dérmico equivalente .

A contração começa aproximadamente uma semana após o ferimento, quando os fibroblastos se diferenciam em miofibroblastos . Em feridas de espessura total , a contração atinge o pico 5 a 15 dias após o ferimento. A contração pode durar várias semanas e continua mesmo depois que a ferida está completamente reepitelizada. Uma grande ferida pode se tornar 40 a 80% menor após a contração. As feridas podem se contrair a uma velocidade de até 0,75 mm por dia, dependendo de quão frouxo está o tecido na área ferida. A contração geralmente não ocorre simetricamente; em vez disso, a maioria das feridas tem um 'eixo de contração' que permite uma maior organização e alinhamento das células com o colágeno.

A princípio, a contração ocorre sem envolvimento dos miofibroblastos. Posteriormente, os fibroblastos, estimulados por fatores de crescimento, diferenciam-se em miofibroblastos. Os miofibroblastos, que são semelhantes às células musculares lisas, são responsáveis ​​pela contração. Os miofibroblastos contêm o mesmo tipo de actina encontrado nas células musculares lisas.

Os miofibroblastos são atraídos pela fibronectina e fatores de crescimento e se movem ao longo da fibronectina ligada à fibrina na MEC provisória para atingir as bordas da ferida. Eles formam conexões com a ECM nas bordas da ferida e se ligam entre si e às bordas da ferida por desmossomos . Além disso, em uma adesão chamada fibronexus , a actina no miofibroblasto é ligada através da membrana celular a moléculas na matriz extracelular, como fibronectina e colágeno. Os miofibroblastos têm muitas dessas aderências, o que lhes permite puxar a MEC quando se contraem, reduzindo o tamanho da ferida. Nesta parte da contração, o fechamento ocorre mais rapidamente do que na primeira parte independente de miofibroblastos.

À medida que a actina nos miofibroblastos se contrai, as bordas da ferida são unidas. Os fibroblastos depositam colágeno para reforçar a ferida conforme os miofibroblastos se contraem. O estágio de contração na proliferação termina quando os miofibroblastos param de se contrair e cometem apoptose. A quebra da matriz provisória leva a uma diminuição do ácido hialurônico e um aumento do sulfato de condroitina, que gradualmente faz com que os fibroblastos parem de migrar e proliferar. Esses eventos sinalizam o início do estágio de maturação da cicatrização de feridas.

Maturação e remodelação

Quando os níveis de produção e degradação de colágeno se igualam, diz-se que a fase de maturação do reparo do tecido começou. Durante a maturação, o colágeno tipo III , que prevalece durante a proliferação, é substituído pelo colágeno tipo I. As fibras de colágeno originalmente desorganizadas são reorganizadas, reticuladas e alinhadas ao longo das linhas de tensão . O início da fase de maturação pode variar bastante, dependendo do tamanho da ferida e se foi inicialmente fechada ou aberta, variando de aproximadamente 3 dias a 3 semanas. A fase de maturação pode durar um ano ou mais, dependendo do tipo de ferida.

Conforme a fase avança, a resistência à tração do ferimento aumenta. O colágeno atingirá aproximadamente 20% de sua resistência à tração após 3 semanas, aumentando para 80% na 12ª semana. A resistência máxima da cicatriz é 80% daquela da pele não ferida. Como a atividade no local da ferida é reduzida, a cicatriz perde sua aparência vermelha à medida que os vasos sanguíneos que não são mais necessários são removidos por apoptose .

As fases de cicatrização de feridas normalmente progridem de maneira previsível e oportuna; caso contrário, a cicatrização pode progredir inadequadamente para uma ferida crônica , como uma úlcera venosa, ou uma cicatriz patológica, como uma cicatriz queloide .

Fatores que afetam a cicatrização de feridas

Muitos fatores que controlam a eficácia, velocidade e forma de cicatrização de feridas se enquadram em dois tipos: fatores locais e sistêmicos.

Fatores locais

  • Umidade; manter uma ferida úmida em vez de seca torna a cicatrização mais rápida e com menos dor e menos cicatrizes
  • Fatores mecânicos
  • Edema
  • Radiação ionizante
  • Técnica defeituosa de fechamento da ferida
  • Isquemia e necrose
  • Corpos estrangeiros. Pequenos corpos estranhos pontiagudos podem penetrar na pele, deixando poucos ferimentos superficiais, mas causando ferimentos internos e sangramento interno. Para um corpo estranho de vidro, "freqüentemente, uma ferida inocente na pele disfarça a natureza extensa das lesões por baixo". A lesão do nervo de primeiro grau requer algumas horas a algumas semanas para se recuperar. Se um corpo estranho passar por um nervo e causar lesão de primeiro grau durante a entrada, a sensação do corpo estranho ou dor devido a um ferimento interno pode ser retardada por algumas horas a algumas semanas após a entrada. Um aumento repentino da dor durante as primeiras semanas de cicatrização pode ser um sinal de um nervo recuperado relatando lesões internas, em vez de uma infecção desenvolvida recentemente.
  • Baixa tensão de oxigênio
  • Perfusão

Fatores sistêmicos

  • Inflamação
  • Diabetes - os indivíduos com diabetes demonstram capacidade reduzida na cicatrização de feridas agudas. Além disso, os indivíduos diabéticos são suscetíveis ao desenvolvimento de úlceras crônicas do pé diabético, uma complicação séria do diabetes que afeta 15% das pessoas com diabetes e é responsável por 84% de todas as amputações de membros inferiores relacionadas ao diabetes. A capacidade de cura prejudicada de diabéticos com úlceras de pé diabético e / ou feridas agudas envolve múltiplos mecanismos fisiopatológicos. Esta cicatrização prejudicada envolve hipóxia, fibroblasto e disfunção celular epidérmica, angiogênese e neovascularização prejudicadas, altos níveis de metaloproteases, danos de espécies reativas de oxigênio e AGEs (produtos finais de glicação avançada), diminuição da resistência imunológica do hospedeiro e neuropatia.
  • Nutrientes - A desnutrição ou deficiências nutricionais têm um impacto reconhecível na cicatrização de feridas pós-trauma ou intervenção cirúrgica. Nutrientes incluindo proteínas, carboidratos, arginina, glutamina, ácidos graxos poliinsaturados, vitamina A, vitamina C, vitamina E, magnésio, cobre, zinco e ferro, todos desempenham papéis significativos na cicatrização de feridas. Gorduras e carboidratos fornecem a maior parte da energia necessária para a cicatrização de feridas. A glicose é a fonte de combustível mais importante e é usada para criar ATP celular, fornecendo energia para a angiogênese e deposição de novos tecidos. Como as necessidades nutricionais de cada paciente e sua ferida associada são complexas, sugere-se que o suporte nutricional personalizado beneficiaria a cicatrização de feridas agudas e crônicas.
  • Doenças metabólicas
  • Imunossupressão
  • Doenças do tecido conjuntivo
  • Fumar - Fumar causa um atraso na velocidade de reparo de feridas, principalmente nas fases proliferativa e inflamatória. Também aumenta a probabilidade de certas complicações, como ruptura da ferida, necrose da ferida e do retalho, diminuição da resistência à tração da ferida e infecção. O tabagismo passivo também prejudica o processo adequado de cicatrização de feridas.
  • Idade - O aumento da idade (acima de 60 anos) é um fator de risco para a cicatrização de feridas prejudicada. É reconhecido que, em adultos mais velhos com boa saúde geral, os efeitos do envelhecimento causam um atraso temporal na cura, mas nenhum prejuízo importante no que diz respeito à qualidade da cura. O retardo na cicatrização de feridas em pacientes com idade crescente está associado a uma resposta inflamatória alterada; por exemplo, infiltração retardada de células T da ferida com alterações na produção de quimiocinas e capacidade fagocítica de macrófagos reduzida.
  • Álcool - o consumo de álcool prejudica a cicatrização de feridas e também aumenta as chances de infecção. O álcool afeta a fase proliferativa da cura. Uma única unidade de álcool causa um efeito negativo na reepitelização, fechamento da ferida, produção de colágeno e angiogênese.

Na década de 2000, foram propostos os primeiros modelos matemáticos do processo de cura, baseados em suposições simplificadas e em um sistema de equações diferenciais resolvidas por meio do MATLAB . Os dados lançam uma evidência experimental de que a "taxa do processo de cura" parece ser "altamente influenciada pela atividade e tamanho da lesão em si, bem como pela atividade do agente de cura".

Pesquisa e desenvolvimento

Até cerca de 2000, o paradigma clássico de cicatrização de feridas, envolvendo células-tronco restritas a linhagens específicas de órgãos, nunca havia sido seriamente questionado. Desde então, a noção de células-tronco adultas com plasticidade celular ou a capacidade de se diferenciar em células não-linhagem surgiu como uma explicação alternativa. Para ser mais específico, as células progenitoras hematopoiéticas (que dão origem a células maduras no sangue) podem ter a capacidade de se desdiferenciar em células-tronco hematopoiéticas e / ou se transdiferenciar em células não-linhagens, como os fibroblastos.

Células-tronco e plasticidade celular

As células-tronco adultas multipotentes têm a capacidade de se auto-renovar e dar origem a diferentes tipos de células. As células-tronco dão origem às células progenitoras, que são células que não se auto-renovam, mas podem gerar vários tipos de células. A extensão do envolvimento das células-tronco na cicatrização de feridas cutâneas (pele) é complexa e não totalmente compreendida.

Pensa-se que a epiderme e a derme são reconstituídas por células-tronco mitoticamente ativas que residem no ápice das cristas da rede (células-tronco basais ou BSC), a protuberância dos folículos capilares (célula-tronco folicular capilar ou HFSC) e a derme papilar ( células-tronco dérmicas). Além disso, a medula óssea também pode conter células-tronco que desempenham um papel importante na cicatrização de feridas cutâneas.

Em raras circunstâncias, como lesão cutânea extensa, subpopulações de autorrenovação na medula óssea são induzidas a participar do processo de cicatrização, pelo que dão origem a células secretoras de colágeno que parecem desempenhar um papel durante o reparo da ferida. Essas duas subpopulações de autorrenovação são (1) células- tronco mesenquimais derivadas da medula óssea (MSC) e (2) células-tronco hematopoiéticas (HSC). A medula óssea também abriga uma subpopulação progenitora ( células progenitoras endoteliais ou CPE) que, no mesmo tipo de ambiente, são mobilizadas para auxiliar na reconstrução dos vasos sanguíneos. Além disso, acredita-se que lesões extensas na pele também promovam o tráfego precoce de uma subclasse única de leucócitos ( fibrócitos circulantes ) para a região lesada, onde desempenham várias funções relacionadas à cicatrização de feridas.

Reparação de feridas versus regeneração

Uma lesão é uma interrupção da morfologia e / ou funcionalidade de um determinado tecido. Após a lesão, o tecido estrutural cicatriza com regeneração incompleta ou completa. O tecido sem interrupção da morfologia quase sempre se regenera completamente. Um exemplo de regeneração completa sem interrupção da morfologia é o tecido não lesado, como a pele. A pele não lesada tem uma contínua reposição e regeneração de células que sempre resultam em regeneração completa.

Há uma distinção sutil entre 'reparo' e 'regeneração'. Reparo significa regeneração incompleta . Reparo ou regeneração incompleta, refere-se à adaptação fisiológica de um órgão após a lesão em um esforço para restabelecer a continuidade sem considerar a substituição exata do tecido perdido / danificado. A verdadeira regeneração do tecido ou regeneração completa , refere-se à substituição do tecido perdido / danificado por uma cópia 'exata', de modo que a morfologia e a funcionalidade sejam completamente restauradas. Embora, após a lesão, os mamíferos possam se regenerar completamente espontaneamente, eles geralmente não se regeneram completamente. Um exemplo de tecido que se regenera completamente após uma interrupção da morfologia é o endométrio ; o endométrio após o processo de degradação por meio do ciclo menstrual se cura com regeneração completa.

Em alguns casos, após uma ruptura do tecido, como na pele, uma regeneração mais próxima da regeneração completa pode ser induzida pelo uso de suportes biodegradáveis ​​( colágeno - glicoaminoglicano ). Esses suportes são estruturalmente análogos à matriz extracelular (ECM) encontrada na derme normal / não lesada. As condições fundamentais necessárias para a regeneração do tecido muitas vezes se opõem às condições que favorecem o reparo eficiente da ferida, incluindo a inibição de (1) ativação plaquetária, (2) resposta inflamatória e (3) contração da ferida. Além de fornecer suporte para a fixação de fibroblastos e células endoteliais, os suportes biodegradáveis ​​inibem a contração da ferida, permitindo assim que o processo de cicatrização prossiga em direção a uma via mais regenerativa / menos cicatricial. Foram investigados agentes farmacêuticos que podem ser capazes de desligar a diferenciação de miofibroblastos .

Uma nova forma de pensar derivada da noção de que os sulfatos de heparano são peças- chave na homeostase do tecido: o processo que faz com que o tecido substitua as células mortas por células idênticas. Em áreas de feridas, a homeostase do tecido é perdida à medida que os sulfatos de heparano são degradados, evitando a substituição das células mortas por células idênticas. Os análogos do sulfato de heparana não podem ser degradados por todas as heparanases e glicanases conhecidas e se ligam aos pontos de ligação do sulfato de heparina livre na MEC, preservando, portanto, a homeostase normal do tecido e evitando a formação de cicatrizes.

Reparo ou regeneração em relação ao fator 1-alfa induzível por hipóxia (HIF-1a). Em circunstâncias normais, após a lesão, o HIF-1a é degradado por prolil hidroxilases (PHDs). Os cientistas descobriram que a regulação positiva simples de HIF-1a por meio de inibidores de PHD regenera o tecido perdido ou danificado em mamíferos que têm uma resposta de reparo; e a regulação negativa continuada de Hif-1a resulta na cura com uma resposta de cicatrização em mamíferos com uma resposta regenerativa anterior à perda de tecido. O ato de regular o HIF-1a pode desligar ou ligar o processo-chave da regeneração dos mamíferos.

Cicatrização de ferida sem cicatriz

A cicatrização de feridas sem cicatrizes é um conceito baseado na cicatrização ou reparo da pele (ou outro tecido / órgãos) após a lesão com o objetivo de cicatrizar subjetivamente e com relativamente menos tecido cicatricial do que o normalmente esperado. A cicatrização sem cicatrizes às vezes é confundida com o conceito de cicatrização sem cicatrizes , que é a cicatrização de feridas que resulta em absolutamente nenhuma cicatriz ( sem cicatrizes). No entanto, são conceitos diferentes.

O reverso da cicatrização de feridas sem cicatrizes é a escarificação (cicatrização de feridas em mais cicatrizes). Historicamente, certas culturas consideram a escarificação atrativa; entretanto, esse geralmente não é o caso na sociedade ocidental moderna, na qual muitos pacientes procuram clínicas de cirurgia plástica com expectativas irrealistas. Dependendo do tipo de cicatriz , o tratamento pode ser invasivo (injeções intralesionais de esteroides, cirurgia ) e / ou conservador ( terapia de compressão , gel de silicone tópico , braquiterapia , terapia fotodinâmica ). O julgamento clínico é necessário para equilibrar com sucesso os benefícios potenciais dos vários tratamentos disponíveis contra a probabilidade de uma resposta insatisfatória e possíveis complicações resultantes desses tratamentos. Muitos desses tratamentos podem ter apenas um efeito placebo , e a base de evidências para o uso de muitos dos tratamentos atuais é pobre.

Desde 1960, a compreensão dos processos biológicos básicos envolvidos no reparo de feridas e regeneração de tecidos se expandiu devido aos avanços na biologia celular e molecular . Atualmente, os principais objetivos no tratamento de feridas são atingir o fechamento rápido da ferida com um tecido funcional que tenha cicatriz estética mínima. No entanto, o objetivo final da biologia da cicatrização de feridas é induzir uma reconstrução mais perfeita da área da ferida. A cicatrização de feridas sem cicatrizes ocorre apenas em tecidos fetais de mamíferos e a regeneração completa é limitada a vertebrados inferiores, como salamandras e invertebrados . Em humanos adultos, o tecido lesado é reparado por deposição de colágeno , remodelação do colágeno e eventual formação de cicatriz, onde a cicatrização fetal é considerada mais um processo regenerativo com mínima ou nenhuma formação de cicatriz. Portanto, a cura de feridas fetais pode ser usada para fornecer um modelo de mamífero acessível de uma resposta de cura ideal em tecidos humanos adultos. Pistas de como isso pode ser alcançado vêm de estudos de cicatrização de feridas em embriões, onde o reparo é rápido e eficiente e resulta na regeneração essencialmente perfeita de qualquer tecido perdido.

A etimologia do termo cicatrização de feridas sem cicatrizes tem uma longa história. Na versão impressa, o conceito antiquado de cura sem cicatrizes foi trazido à tona no início do século 20 e apareceu em um artigo publicado no London Lancet. Este processo envolveu o corte em uma inclinação cirúrgica, em vez de um ângulo reto…; foi descrito em vários jornais.

Câncer

Após a inflamação, a restauração da integridade e função do tecido normal é preservada por interações de feedback entre diversos tipos de células mediadas por moléculas de adesão e citocinas secretadas. A interrupção dos mecanismos normais de feedback no câncer ameaça a integridade do tecido e permite que um tumor maligno escape do sistema imunológico. Um exemplo da importância da resposta de cicatrização de feridas dentro de tumores é ilustrado no trabalho de Howard Chang e colegas da Universidade de Stanford que estudam cânceres de mama .

Suplementos de colágeno oral

Os resultados preliminares são promissores para o uso a curto e longo prazo de suplementos de colágeno oral para a cicatrização de feridas e envelhecimento da pele. Os suplementos de colágeno oral também aumentam a elasticidade da pele, a hidratação e a densidade do colágeno dérmico. A suplementação de colágeno é geralmente segura, sem eventos adversos relatados. Mais estudos são necessários para elucidar o uso médico em doenças de barreira cutânea, como dermatite atópica, e para determinar os regimes de dosagem ideais.

Curativos

Os curativos modernos para auxiliar no reparo de feridas passaram por pesquisas e desenvolvimentos consideráveis ​​nos últimos anos. Os cientistas pretendem desenvolver pensos para feridas que tenham as seguintes características:

  • Fornece proteção para feridas
  • Remova o excesso de exsudado
  • Propriedades antimicrobianas
  • Mantenha um ambiente úmido
  • Possui alta permeabilidade ao oxigênio
  • Facilmente removido de um local de ferida
  • Características não anafiláticas

Os curativos de gaze de algodão têm sido o padrão de cuidado, apesar de suas propriedades secas, que podem aderir às superfícies da ferida e causar desconforto ao serem removidos. Uma pesquisa recente se propôs a melhorar os curativos de gaze de algodão para aproximá-los da linha e atingir propriedades modernas de curativos, revestindo curativos de gaze de algodão com um nanocompósito de quitosana / Ag / ZnO . Esses curativos atualizados fornecem maior absorção de água e melhor eficácia antibacteriana .

Limpeza de feridas

Sujeira ou poeira na superfície da ferida, bactérias, tecido que morreu e fluido da ferida podem ser limpos. As evidências que suportam a técnica mais eficaz não são claras e não há evidências suficientes para concluir se a limpeza de feridas é benéfica para promover a cicatrização ou se as soluções de limpeza de feridas (polihexametileno biguanida, peróxido de oxigênio aquoso, etc.) são melhores do que água estéril ou soluções salinas para ajuda a curar úlceras venosas das pernas. É incerto se a escolha da solução de limpeza ou método de aplicação faz alguma diferença na cicatrização de úlceras venosas.  

Simulando a cicatrização de feridas de uma perspectiva de crescimento

Um esforço considerável tem sido dedicado à compreensão das relações físicas que regem a cicatrização de feridas e cicatrizes subsequentes, com modelos matemáticos e simulações desenvolvidas para elucidar essas relações. O crescimento do tecido ao redor do local da ferida é resultado da migração das células e da deposição de colágeno por essas células. O alinhamento do colágeno descreve o grau de cicatrização; A orientação em forma de cesta do colágeno é característica da pele normal, enquanto as fibras de colágeno alinhadas levam a cicatrizes significativas. Foi demonstrado que o crescimento do tecido e a extensão da formação da cicatriz podem ser controlados pela modulação do estresse no local da ferida.

O crescimento do tecido pode ser simulado usando as relações acima mencionadas de um ponto de vista bioquímico e biomecânico. Os produtos químicos biologicamente ativos que desempenham um papel importante na cicatrização de feridas são modelados com difusão Fickiana para gerar perfis de concentração. A equação de equilíbrio para sistemas abertos ao modelar a cicatrização de feridas incorpora o crescimento em massa devido à migração e proliferação celular. Aqui, a seguinte equação é usada:

D t ρ 0 = Div (R) + R 0 ,

onde ρ representa a densidade de massa, R representa um fluxo de massa (da migração celular) e R 0 representa uma fonte de massa (da proliferação, divisão ou alargamento celular). Relacionamentos como esses podem ser incorporados em modelos baseados em agente , onde a sensibilidade a parâmetros únicos, como alinhamento inicial de colágeno, propriedades de citocinas e taxas de proliferação celular, podem ser testados.

Intenções de fechamento da ferida

O sucesso da cicatrização de feridas depende de vários tipos de células, mediadores moleculares e elementos estruturais.

Intenção primária

A intenção primária é a cura de uma ferida limpa sem perda de tecido. Neste processo, as bordas enroladas são aproximadas, de modo que fiquem adjacentes (reaproximadas). O fechamento da ferida é realizado com suturas (pontos), grampos ou fita adesiva ou cola.

A intenção primária só pode ser implementada quando a ferida é precisa e há ruptura mínima do tecido local e da membrana basal epitelial, por exemplo, incisões cirúrgicas.

Este processo é mais rápido do que a cura por segunda intenção. Há também menos cicatrizes associadas à intenção primária, pois não há grandes perdas de tecido a serem preenchidas com tecido de granulação, embora algum tecido de granulação se forme.

  • Exemplos de intenção primária incluem: lacerações bem reparadas , fraturas ósseas bem reduzidas , cicatrização após cirurgia de retalho .
  • A remoção precoce de curativos de feridas limpas ou contaminadas afeta a cicatrização primária de feridas.

Intenção secundária

  • A intenção secundária é implementada quando a intenção primária não é possível por causa de dano ou perda significativa do tecido, geralmente devido ao ferimento ter sido criado por um grande trauma.
  • A ferida pode granular.
  • O cirurgião pode tampar a ferida com uma gaze ou usar um sistema de drenagem.
  • A granulação resulta em uma cicatriz mais ampla.
  • O processo de cicatrização pode ser lento devido à presença de drenagem de infecção.
  • O cuidado com a ferida deve ser realizado diariamente para estimular a remoção de fragmentos da ferida e permitir a formação de tecido de granulação.
  • O uso de antibióticos ou antissépticos para a cicatrização de feridas cirúrgicas por segunda intenção é controverso.
  • Exemplos: gengivectomia , gengivoplastia , extracção dente soquetes, fracturas mal reduzidas, queimaduras, lacerações severos, úlceras de pressão.
  • Não há evidências suficientes de que a escolha de curativos ou agentes tópicos afeta a cicatrização secundária de feridas.
  • Não há evidências da eficácia da terapia de feridas com pressão negativa na cicatrização de feridas por segunda intenção.

Intenção terciária

(Fechamento primário retardado ou sutura secundária):

  • A ferida é inicialmente limpa, desbridada e observada, normalmente 4 ou 5 dias antes do fechamento.
  • A ferida é deixada propositalmente aberta.
  • Exemplos: cicatrização de feridas por meio de enxertos de tecido .

Se as bordas da ferida não forem reaproximadas imediatamente, ocorre uma cicatrização primária retardada. Este tipo de cicatrização pode ser desejado no caso de feridas contaminadas. No quarto dia, a fagocitose dos tecidos contaminados está bem encaminhada e os processos de epitelização, deposição de colágeno e maturação estão ocorrendo. Materiais estranhos são isolados por macrófagos que podem metamorfosear em células epitelioides, que são circundadas por leucócitos mononucleares, formando granulomas. Normalmente, a ferida é fechada cirurgicamente nesta junção e, se a "limpeza" da ferida for incompleta, pode ocorrer inflamação crônica, resultando em cicatrizes proeminentes.

Visão geral dos fatores de crescimento envolvidos

A seguir estão os principais fatores de crescimento envolvidos na cicatrização de feridas:

Fator de crescimento Abreviação Origens principais Efeitos
Fator de crescimento epidérmico EGF
Transformando o fator de crescimento-α TGF-α
  • Macrófagos ativados
  • Linfócitos T
  • Queratinócitos
  • Proliferação de hepatócitos e células epiteliais
  • Expressão de peptídeos antimicrobianos
  • Expressão de citocinas quimiotáticas
Fator de crescimento de hepatócitos HGF
Fator de crescimento endotelial vascular VEGF
  • Células mesenquimais
  • Permeabilidade vascular
  • Proliferação de células endoteliais
Factor de crescimento derivado de plaquetas PDGF
  • Plaquetas
  • Macrófagos
  • Células endoteliais
  • Células musculares lisas
  • Queratinócitos
  • Granulócitos , macrófagos, fibroblastos e células do músculo liso quimiotaxia
  • Ativação de granulócitos, macrófagos e fibroblastos
  • Fibroblastos, células endoteliais e proliferação de células musculares lisas
  • Produção de metaloproteinase de matriz , fibronectina e hialuronano
  • Angiogênese
  • Remodelação da ferida
  • Regulação de expressão de integrina
Fator de crescimento de fibroblastos 1 e 2 FGF-1, −2
  • Macrófagos
  • Mastócitos
  • Linfócitos T
  • Células endoteliais
  • Fibroblastos
  • Quimiotaxia de fibroblastos
  • Proliferação de fibroblastos e queratinócitos
  • Migração de queratinócitos
  • Angiogênese
  • Contração da ferida
  • Deposição de matriz (fibras de colágeno)
Transformando o fator de crescimento-β TGF-β
  • Plaquetas
  • Linfócitos T
  • Macrófagos
  • Células endoteliais
  • Queratinócitos
  • Células musculares lisas
  • Fibroblastos
  • Quimiotaxia de granulócitos, macrófagos, linfócitos, fibroblastos e células de músculo liso
  • Síntese TIMP
  • Angiogênese
  • Fibroplasia
  • Inibição da produção de metaloproteinase de matriz
  • Proliferação de queratinócitos
Fator de crescimento de queratinócitos KGF
  • Queratinócitos
  • Migração, proliferação e diferenciação de queratinócitos
A menos que especificado nas caixas, a referência é:

Complicações na cicatrização de feridas

As principais complicações são muitas:

  1. Formação deficiente de cicatriz: resulta em deiscência ou ruptura da ferida devido à formação inadequada de tecido de granulação.
  2. Formação excessiva de cicatriz: cicatriz hipertrófica , queloide , desmóide .
  3. Granulação exuberante ( polpa orgulhosa ).
  4. Contração deficiente (em enxertos de pele) ou contração excessiva (em queimaduras).
  5. Outros: calcificação distrófica , alterações pigmentares, cicatrizes dolorosas, hérnia incisional

Outras complicações podem incluir infecção e úlcera de Marjolin .

Produtos biológicos, substitutos da pele, biomembranas e andaimes

Os avanços na compreensão clínica das feridas e de sua fisiopatologia geraram inovações biomédicas significativas no tratamento de feridas agudas, crônicas e outros tipos de feridas. Muitos produtos biológicos, substitutos da pele, biomembranas e andaimes foram desenvolvidos para facilitar a cicatrização de feridas por meio de vários mecanismos. Isso inclui vários produtos sob os nomes comerciais, como Epicel , Laserskin , Transcyte, Dermagraft, AlloDerm / Strattice, Biobrane, Integra, Apligraf, OrCel, GraftJacket e PermaDerm.

Veja também

Notas e referências

links externos