Zidovudina - Zidovudine

Zidovudina
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Dados clínicos
Nomes comerciais Retrovir, outros
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a687007
Dados de licença

Categoria de gravidez
Vias de
administração
Por via oral , intravenosa , supositório retal
Código ATC
Status legal
Status legal
Dados farmacocinéticos
Biodisponibilidade Absorção completa, após disponibilidade sistêmica do metabolismo de primeira passagem 75% (intervalo de 52 a 75%)
Ligação proteica 30 a 38%
Metabolismo Fígado
Meia-vida de eliminação 0,5 a 3 horas
Excreção Rim e ducto biliar
Identificadores
  • 3'-desoxi-3'-azido-timidina
    1 - [(2 R , 4 S , 5 S ) -4-azido-5- (hidroximetil) oxolan-2-il] -5-metil-pirimidina-2,4-diona
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
NIAID ChemDB
Ligante PDB
Painel CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.152.492 Edite isso no Wikidata
Dados químicos e físicos
Fórmula C 10 H 13 N 5 O 4
Massa molar 267,245  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • O = C1NC (C (C) = CN1 [C @@ H] 2O [C @ H] (CO) [C @@ H] (N = [N +] = [N -]) C2) = O
  • InChI = 1S / C10H13N5O4 / c1-5-3-15 (10 (18) 12-9 (5) 17) 8-2-6 (13-14-11) 7 (4-16) 19-8 / h3, 6-8,16H, 2,4H2,1H3, (H, 12,17,18) / t6-, 7 +, 8 + / m0 / s1 VerificaY
  • Chave: HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N VerificaY
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A zidovudina ( ZDV ), também conhecida como azidotimidina ( AZT ), é um medicamento antirretroviral usado na prevenção e tratamento do HIV / AIDS . Geralmente é recomendado para uso com outros anti-retrovirais. Pode ser usado para prevenir a propagação de mãe para filho durante o parto ou após um ferimento com agulha ou outra exposição potencial. É vendido isoladamente e em conjunto como lamivudina / zidovudina e abacavir / lamivudina / zidovudina . Pode ser usado por via oral ou por injeção lenta na veia .

Os efeitos colaterais comuns incluem dores de cabeça, febre e náuseas. Os efeitos colaterais graves incluem problemas de fígado , danos musculares e níveis elevados de lactato no sangue . É comumente usado na gravidez e parece ser seguro para o bebê. O ZDV pertence à classe dos inibidores da transcriptase reversa análogos dos nucleosídeos (NRTI). Ele age inibindo a enzima transcriptase reversa que o HIV usa para fazer DNA e, portanto, diminui a replicação do vírus.

A zidovudina foi descrita pela primeira vez em 1964. Foi aprovada nos Estados Unidos em 1987 e foi o primeiro tratamento para o HIV. Está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde . Ele está disponível como um medicamento genérico .

Usos médicos

Tratamento de HIV

O AZT é geralmente administrado duas vezes ao dia em combinação com outras terapias anti-retrovirais. Essa abordagem é conhecida como terapia anti-retroviral altamente ativa ( HAART ) e é usada para prevenir a probabilidade de resistência ao HIV.

Prevenção do HIV

O AZT tem sido usado para profilaxia pós-exposição (PEP) em combinação com outro medicamento anti-retroviral denominado lamivudina . Juntos, eles trabalham para reduzir substancialmente o risco de infecção pelo HIV após a primeira exposição única ao vírus. Mais recentemente, o AZT foi substituído por outros anti-retrovirais, como o tenofovir, para fornecer PEP.

O AZT é agora uma parte principal do caminho clínico para a profilaxia pré-exposição e o tratamento pós-exposição da transmissão vertical do HIV durante a gravidez, trabalho de parto e parto e provou ser parte integrante do período perinatal e perinatal de irmãos não infectados desenvolvimento neonatal . Sem o AZT, cerca de 10 a 15% dos fetos de mães infectadas pelo HIV também serão infectados. O AZT demonstrou reduzir esse risco para apenas 8% quando administrado em um regime de três partes pós-concepção, parto e seis semanas após o parto. Medidas de precaução consistentes e proativas, como o uso rigoroso de medicamentos antirretrovirais, cesariana , máscaras faciais, luvas de borracha resistentes, fraldas descartáveis ​​clinicamente segregadas e evitar o contato bucal reduzirão ainda mais a transmissão do HIV pelo atendimento infantil a tão pouco quanto 1–2%.

De 1994 a 1999, o AZT foi a principal forma de prevenção da transmissão vertical do HIV. A profilaxia com AZT evitou mais de 1000 mortes de pais e bebês por AIDS nos Estados Unidos. Naquela época, nos Estados Unidos, o padrão de tratamento aceito para mães HIV-positivas era conhecido como regime 076 e envolvia cinco doses diárias de AZT a partir do segundo trimestre em diante, bem como AZT administrado por via intravenosa durante o trabalho de parto. Como esse tratamento era demorado e caro, foi considerado inviável no Sul Global , onde a transmissão de mãe para filho era um problema significativo. Vários estudos foram iniciados no final da década de 1990 que procuravam testar a eficácia de um regime mais curto e simples para uso em países com “poucos recursos”. Este curto curso de AZT era um padrão de tratamento inferior e teria sido considerado uma má prática se testado nos Estados Unidos; entretanto, era um tratamento que melhoraria o cuidado e a sobrevivência de indivíduos empobrecidos.

Propriedades antibacterianas

A zidovudina também tem propriedades antibacterianas, embora não seja usada rotineiramente em ambientes clínicos. Atua sobre bactérias com mecanismo de ação ainda não totalmente explicado. Resultados promissores de estudos in vitro e in vivo mostraram a eficácia do AZT também contra bactérias Gram-negativas multirresistentes (incluindo isolados portadores de mcr-1 e produtores de metalo-β-lactamase), especialmente em combinação com outros agentes ativos (por exemplo, fosfomicina, colistina, tigeciclina).

Efeitos colaterais

Os efeitos colaterais mais comuns incluem náuseas, vômitos, refluxo ácido (azia), dor de cabeça, redução cosmética da gordura corporal abdominal, sono leve e perda de apetite. Os efeitos colaterais menos comuns incluem uma leve descoloração das unhas das mãos e dos pés, melhora do humor, formigamento ocasional ou dormência transitória das mãos ou pés e descoloração leve da pele. As reações alérgicas são raras.

A terapia inicial em longo prazo com doses mais altas de AZT foi inicialmente associada a efeitos colaterais que às vezes limitaram a terapia, incluindo anemia , neutropenia , hepatotoxicidade , cardiomiopatia e miopatia . Todas essas condições foram geralmente consideradas reversíveis após a redução das dosagens de AZT. Eles foram atribuídos a várias causas possíveis, incluindo depleção transitória de DNA mitocondrial , sensibilidade da γ-DNA polimerase em algumas mitocôndrias celulares , depleção de trifosfato de timidina , estresse oxidativo , redução de L - carnitina intracelular ou apoptose das células musculares. A anemia por AZT foi tratada com sucesso com eritropoetina para estimular a produção de glóbulos vermelhos . Drogas que inibem a glucuronidação hepática , como indometacina , nordazepam , ácido acetilsalicílico (aspirina) e trimetoprima, diminuíram a taxa de eliminação e aumentaram a força terapêutica do medicamento. Hoje, os efeitos colaterais são muito menos comuns com o uso de doses mais baixas de AZT. De acordo com a IARC, há evidências suficientes em animais de experimentação para a carcinogenicidade da zidovudina; é possivelmente cancerígeno para humanos ( Grupo 2B ).

Resistência viral

Mesmo nas doses mais altas que podem ser toleradas em pacientes, o AZT não é potente o suficiente para prevenir toda a replicação do HIV e pode apenas retardar a replicação do vírus e a progressão da doença. O tratamento prolongado com AZT pode fazer com que o HIV desenvolva resistência ao AZT por mutação de sua transcriptase reversa . Para retardar o desenvolvimento de resistência, os médicos geralmente recomendam que o AZT seja administrado em combinação com outro inibidor da transcriptase reversa e um antirretroviral de outro grupo, como um inibidor da protease , um inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa ou um inibidor da integrase ; este tipo de terapia é conhecido como HAART (Highly Active Anti Retroviral Therapy).

Mecanismo de ação

AZT na forma oral, injetável e supositório

O AZT é um análogo da timidina . O AZT atua inibindo seletivamente a transcriptase reversa do HIV , a enzima que o vírus usa para fazer uma cópia do DNA de seu RNA . A transcrição reversa é necessária para a produção do DNA de fita dupla do HIV , que seria posteriormente integrado ao material genético da célula infectada (onde é chamado de provírus ).

As enzimas celulares convertem o AZT na forma eficaz de 5'-trifosfato. Estudos têm mostrado que a terminação das cadeias de DNA formadoras do HIV é o fator específico no efeito inibitório.

Em doses muito altas, a forma trifosfato do AZT também pode inibir a DNA polimerase usada pelas células humanas para se submeter à divisão celular , mas, independentemente da dosagem, o AZT tem uma afinidade aproximadamente 100 vezes maior para a transcriptase reversa do HIV. Foi sugerido que a seletividade se deve à capacidade da célula de reparar rapidamente sua própria cadeia de DNA se ela for interrompida pelo AZT durante sua formação, enquanto o vírus HIV carece dessa capacidade. Assim, o AZT inibe a replicação do HIV sem afetar a função das células não infectadas. Em doses suficientemente altas, o AZT começa a inibir a DNA polimerase celular usada pela mitocôndria para se replicar, sendo responsável por seus efeitos potencialmente tóxicos, mas reversíveis, nos músculos cardíacos e esqueléticos , causando miosite .

Química

Um cristal de sal de AZT, visto sob luz polarizada

O AZT se cristaliza em uma estrutura de sal monoclínico nucleado assimétrico , formando uma rede equalizada de hidrogênio-nitrogênio-oxigênio de dímeros emparelhados; sua superestrutura de rede cristalizada multiescalada e a polaridade da ligação eletrostática do grupo da cabeça do surfactante foram relatados em 1987 e 1988.

História

Pesquisa inicial de câncer

Na década de 1960, a teoria de que a maioria dos cânceres era causada por retrovírus ambientais ganhou apoio clínico e financiamento. Recentemente, ficou sabendo, devido ao trabalho dos ganhadores do Prêmio Nobel Howard Temin e David Baltimore , que quase todos os cânceres aviários eram causados ​​por retrovírus de pássaros, mas os retrovírus humanos correspondentes ainda não haviam sido encontrados.

Em trabalho paralelo, outros compostos que bloquearam com sucesso a síntese de ácidos nucléicos foram comprovados como agentes antibacterianos, antivirais e anticâncer, sendo o principal trabalho realizado no laboratório dos ganhadores do Prêmio Nobel George Hitchings e Gertrude Elion , levando ao desenvolvimento de o agente antitumoral 6-mercaptopurina .

Jerome Horwitz, do Instituto do Câncer Barbara Ann Karmanos e da Escola de Medicina da Wayne State University, sintetizou o AZT pela primeira vez em 1964, com uma bolsa do National Institutes of Health (NIH) dos Estados Unidos . O desenvolvimento foi arquivado após se provar biologicamente inerte em camundongos. Em 1974, Wolfram Ostertag do Instituto Max Planck de Medicina Experimental em Göttingen , Alemanha , relatou que o AZT tinha como alvo específico o vírus Friend (cepa do vírus da leucemia murina ).

Este relatório atraiu pouco interesse de outros pesquisadores, pois o vírus da leucemia Friend é um retrovírus e, na época, não havia doenças humanas conhecidas causadas por retrovírus.

Pesquisa de HIV / AIDS

Em 1983, pesquisadores do Institut Pasteur em Paris identificaram o retrovírus agora conhecido como Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) como a causa da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) em humanos. Pouco depois, Samuel Broder , Hiroaki Mitsuya e Robert Yarchoan, do Instituto Nacional do Câncer dos Estados Unidos (NCI), iniciaram um programa para desenvolver terapias para HIV / AIDS. Usando uma linha de células T CD4 + que eles haviam feito, eles desenvolveram um ensaio para examinar drogas quanto à sua capacidade de proteger as células T CD4 + de serem mortas pelo HIV. Para agilizar o processo de descoberta de um medicamento, os pesquisadores do NCI buscaram ativamente a colaboração com empresas farmacêuticas que tivessem acesso a bibliotecas de compostos com potencial atividade antiviral. Este ensaio pode testar simultaneamente o efeito anti-HIV dos compostos e sua toxicidade contra células T infectadas.

Em junho de 1984, o virologista da Burroughs-Wellcome Marty St. Clair criou um programa para descobrir drogas com potencial para inibir a replicação do HIV. Burroughs-Wellcome tinha experiência em análogos de nucleosídeos e doenças virais, liderados por pesquisadores incluindo George Hitchings , Gertrude Elion , David Barry, Paul (Chip) McGuirt Jr., Philip Furman, Martha St. Clair, Janet Rideout , Sandra Lehrman e outros. Seus esforços de pesquisa concentraram-se em parte na enzima viral transcriptase reversa . A transcriptase reversa é uma enzima que os retrovírus, incluindo o HIV, utilizam para se replicar. O teste secundário foi realizado em células de camundongo infectadas com o vírus retrovírus Friend ou vírus do sarcoma de Harvey, pois o grupo Wellcome não tinha um ensaio antiviral para HIV interno viável naquele momento, e esses outros retrovírus eram considerados substitutos razoáveis. O AZT provou ser um inibidor notavelmente potente do vírus Friend e do vírus do sarcoma de Harvey, e uma pesquisa nos registros da empresa mostrou que havia demonstrado baixa toxicidade quando testado para sua atividade antibacteriana em ratos muitos anos antes. Com base em parte nesses resultados, o AZT foi selecionado pela química de nucleosídeos Janet Rideout como um dos 11 compostos a serem enviados ao NCI para teste no ensaio antiviral de HIV daquela organização.

Em fevereiro de 1985, os cientistas do NCI descobriram que o AZT tinha eficácia potente in vitro. Vários meses depois, um ensaio clínico de fase 1 do AZT no NCI foi iniciado no NCI e na Duke University. Ao fazer este ensaio de Fase I, eles aproveitaram sua experiência ao realizar um ensaio anterior, com suramina, outro medicamento que havia demonstrado atividade anti-HIV eficaz em laboratório. Este ensaio inicial de AZT provou que a droga poderia ser administrada com segurança a pacientes com HIV, que aumentou suas contagens de CD4 , restaurou a imunidade das células T medida por teste cutâneo e que mostrou fortes evidências de eficácia clínica, como induzir ganho de peso em pacientes com AIDS. Ele também mostrou que os níveis de AZT que funcionavam in vitro podiam ser injetados em pacientes na forma de soro e supositório, e que a droga penetrava profundamente apenas em cérebros infectados.

Pedido de patente e aprovação do FDA

Um rigoroso duplo-cego , com placebo -controlado ensaio randomizado de AZT foi subsequentemente conduzida por Burroughs-Wellcome e provou que o AZT prolonga de forma segura as vidas das pessoas com HIV. Burroughs-Wellcome entrou com um pedido de patente para AZT em 1985. O Comitê Consultivo de Anti-Infecciosos da Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos (FDA) votou dez contra um para recomendar a aprovação do AZT. O FDA aprovou o medicamento (por meio do então novo sistema de aprovação acelerada do FDA ) para uso contra HIV, AIDS e Complexo Relacionado à AIDS (ARC, um termo médico agora obsoleto para doenças pré-AIDS) em 20 de março de 1987. A hora entre a primeira demonstração de que o AZT era ativo contra o HIV em laboratório e sua aprovação foi de 25 meses, o período mais curto de desenvolvimento do medicamento na história recente.

O AZT foi subsequentemente aprovado por unanimidade para bebês e crianças em 1990. O AZT foi administrado inicialmente em dosagens um pouco mais altas do que hoje, normalmente 400 mg a cada quatro horas, dia e noite. A escassez de alternativas para o tratamento do HIV / AIDS na época afirmava de forma inequívoca a relação risco / benefício à saúde, com a morte inevitável, lenta, desfigurante e dolorosa do HIV superando o efeito colateral da droga de anemia transitória e mal-estar.

Sociedade e cultura

Em 1991, o grupo de defesa Public Citizen entrou com uma ação alegando que as patentes eram inválidas. Posteriormente, Barr Laboratories e Novopharm Ltd. também contestaram a patente, em parte com base na afirmação de que os cientistas do NCI Samuel Broder , Hiroaki Mitsuya e Robert Yarchoan deveriam ter sido nomeados como inventores, e essas duas empresas solicitaram ao FDA a venda de AZT como um medicamento genérico. Em resposta, a Burroughs Wellcome Co. abriu um processo contra as duas empresas. O Tribunal de Apelações dos Estados Unidos para o Circuito Federal decidiu em 1992 a favor de Burroughs Wellcome, determinando que, embora nunca o tivessem testado contra o HIV, eles o haviam concebido para funcionar antes de enviá-lo aos cientistas do NCI. Este processo foi apelado à Suprema Corte dos Estados Unidos, mas em 1996 eles se recusaram a examiná-lo formalmente. O caso, Burroughs Wellcome Co. contra Barr Laboratories , foi um marco na lei de invenção dos Estados Unidos.

Em 2002, outro processo foi aberto contra a patente pela AIDS Healthcare Foundation , que também entrou com um processo antitruste contra a GSK. O caso da patente foi indeferido em 2003 e a AHF entrou com um novo caso contestando a patente.

As patentes da GSK sobre o AZT expiraram em 2005 e, em setembro de 2005, o FDA aprovou três versões genéricas .

Referências

links externos

  • "Zidovudine" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.