Alfa-neurotoxina - Alpha-neurotoxin
α-neurotoxinas são um grupo de peptídeos neurotóxicos encontrados no veneno de cobras das famílias Elapidae e Hydrophiidae . Eles podem causar paralisia , insuficiência respiratória e morte. Membros da família de proteínas da toxina de três dedos , eles são antagonistas dos receptores nicotínicos pós-sinápticos de acetilcolina (nAChRs) na sinapse neuromuscular que se ligam competitiva e irreversivelmente, evitando que a acetilcolina sináptica (ACh) abra o canal iônico. Mais de 100 neurotoxinas α foram identificadas e sequenciadas.
História
O termo α-neurotoxina foi cunhado por CC Chang , que designou a bungarotoxina pós-sináptica com o prefixo α porque era o movimento mais lento das bungarotoxinas sob a eletroforese de zona de amido. O prefixo "α-" subsequentemente passou a conotar qualquer toxina com ação pós-sináptica. Os membros desse grupo são às vezes chamados de "curaremiméticos" devido à semelhança de seus efeitos com o alcalóide vegetal curare .
À medida que mais venenos de cobra eram caracterizados, muitos deles continham proteínas antagonistas do nAChR homólogas. Elas passaram a ser conhecidas coletivamente como α-neurotoxinas do veneno de cobra.
Estrutura geral
Todas as α-neurotoxinas compartilham a estrutura terciária da toxina de três dedos , que consiste em um pequeno núcleo globular contendo quatro ligações dissulfeto , três alças ou "dedos" e uma cauda C-terminal. A aula pode ser dividida em dois grupos diferenciados pela duração; neurotoxinas de cadeia curta têm 60-62 resíduos e apenas as quatro ligações dissulfeto centrais características da dobra, enquanto as neurotoxinas de cadeia longa têm 66 ou mais resíduos, muitas vezes incluindo um terminal C mais longo e uma ligação dissulfeto adicional no segundo dedo. " ciclo. Essas classes têm homologia de sequência significativa e compartilham a mesma estrutura tridimensional, mas têm especificidades e cinéticas de associação / dissociação diferentes com o receptor. A mobilidade localizada nas pontas dos dedos I e II é essencial para a ligação. Consequentemente, a mutação desses resíduos produz grandes efeitos na ligação. A ligação dissulfeto adicional na segunda alça das formas de cadeia longa também é pensada para influenciar a especificidade de ligação. Embora as neurotoxinas de cadeia curta e longa se liguem ao mesmo local em seus receptores-alvo, as neurotoxinas de cadeia curta não bloqueiam potentemente os AChRs neuronais homo-oligoméricos α7, enquanto as neurotoxinas de cadeia longa o fazem. A α-bungarotoxina e a α-cobratoxina são ambas do tipo longo.
Funções
Para obter detalhes, consulte Alfa-Bungarotoxina e receptor nicotínico de acetilcolina
As α-neurotoxinas se ligam de forma antagônica forte e não covalente aos nAChRs dos músculos esqueléticos, bloqueando assim a ação da ACh na membrana pós-sináptica, inibindo o fluxo de íons e levando à paralisia. Os nAChRs contêm dois locais de ligação para neurotoxinas de veneno de cobra. Alguns estudos computacionais do mecanismo de inibição usando a dinâmica do modo normal sugerem que um movimento semelhante a uma torção causado pela ligação da ACh pode ser responsável pela abertura dos poros, e que esse movimento é inibido pela ligação da toxina.
Evolução
Embora os domínios de proteínas de três dedos sejam comuns, as toxinas de três dedos aparecem apenas em cobras e são particularmente enriquecidas em elapídeos . Há evidências de que as alfa-neurotoxinas evoluíram rapidamente e estão sujeitas à seleção positiva , possivelmente devido a uma corrida armamentista evolutiva com espécies de presas.
Os nAchRs de cobra têm características de sequência específicas que os tornam parceiros de ligação fracos para neurotoxinas alfa. Algumas linhagens de mamíferos também apresentam mutações que conferem resistência a alfa-neurotoxinas; acredita-se que tal resistência tenha evoluído convergentemente pelo menos quatro vezes em mamíferos, refletindo dois mecanismos bioquímicos diferentes de adaptação. A introdução de locais de glicosilação no receptor, resultando em impedimento estérico no local de ligação da neurotoxina, é um mecanismo de resistência bem caracterizado encontrado em mangustos , enquanto as linhagens de texugo de mel , porco doméstico e ouriço substituem aminoácidos aromáticos por resíduos carregados; pelo menos em algumas linhagens, essas adaptações moleculares provavelmente refletem a predação de cobras venenosas .