Fator de ativação de células B - B-cell activating factor
O fator de ativação de células B ( BAFF ), também conhecido como membro da superfamília do ligante do fator de necrose tumoral 13B, é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene TNFSF13B . BAFF também é conhecido como estimulador de linfócitos B (BLyS) e ligante expresso de leucócitos relacionados a TNF e APOL (TALL-1) e a molécula semelhante a TNF derivada de células dendríticas (antígeno CD257; cluster de diferenciação 257).
Estrutura e função
BAFF é uma citocina que pertence à família de ligantes do fator de necrose tumoral (TNF). Esta citocina é um ligante para os receptores TNFRSF13B / TACI, TNFRSF17 / BCMA e TNFRSF13C / BAFF-R. Esta citocina é expressa em células da linhagem de células B e atua como um potente ativador de células B. Também foi demonstrado que desempenha um papel importante na proliferação e diferenciação de células B.
BAFF é uma glicoproteína peptídica de 285 aminoácidos que sofre glicosilação no resíduo 124. É expressa como uma proteína transmembrana tipo II ligada à membrana em vários tipos de células, incluindo monócitos , células dendríticas e células do estroma da medula óssea. A forma transmembrana pode ser clivada da membrana, gerando um fragmento de proteína solúvel. As concentrações de BAFF em estado estacionário dependem das células B e também da expressão dos receptores de ligação de BAFF. BAFF é o ligante natural de três receptores de fator de necrose tumoral incomuns chamados BAFF-R (BR3), TACI (ativador transmembrana e modulador de cálcio e interator de ligante de ciclofilina) e BCMA (antígeno de maturação de células B), todos com diferentes afinidades de ligação para isso. Esses receptores são expressos principalmente em linfócitos B maduros e sua expressão varia na dependência da maturação das células B (TACI também é encontrado em um subconjunto de células T e BCMA em células plasmáticas ). BAFF-R está envolvido na regulação positiva durante o desenvolvimento das células B. O TACI liga-se pior, pois sua afinidade é maior por uma proteína semelhante ao BAFF, chamada de ligante indutor de proliferação (APRIL). BCMA exibe um fenótipo de ligação intermediário e funcionará com BAFF ou APRIL em vários graus. A sinalização por meio de BAFF-R e BCMA estimula os linfócitos B a sofrer proliferação e combater a apoptose . Todos esses ligantes agem como homotrímeros (ou seja, três da mesma molécula) interagindo com receptores homotriméricos, embora BAFF seja conhecido por ser ativo como um hetero ou homotrímero (pode agregar em 60-mer, dependendo da estrutura primária da proteína) .
Interações
Foi demonstrado que o fator de ativação de células B interage com TNFRSF13B , TNFSF13 , TNFRSF13C e TNFRSF17 .
A interação entre BAFF e BAFF-R ativa as vias de sinalização NF-κB clássicas e não canônicas . Essa interação dispara sinais essenciais para a formação e manutenção das células B, portanto, é importante para a sobrevivência das células B.
Produção recombinante
BLyS humano foi expresso e purificado em E. coli. A proteína BLyS nas bactérias modificadas pode ser até 50% do conteúdo total de proteína da bactéria e ainda retém a atividade após um procedimento de purificação.
Significado clínico
Como um imunoestimulante, BAFF (BLyS, TALL-1) é necessário para manter a imunidade normal. O nível inadequado de BAFF deixará de ativar as células B para produzir imunoglobulina suficiente e levará à imunodeficiência.
O nível excessivo de BAFF causa produção anormalmente alta de anticorpos, resultando em lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide e muitas outras doenças autoimunes. A superexpressão do BAFF também se correlaciona com o aumento da imunidade humoral contra a infecção por malária.
Belimumab (Benlysta) é um anticorpo monoclonal desenvolvido pela Human Genome Sciences e GlaxoSmithKline , com a entrada de descoberta significativa pela Cambridge Antibody Technology , que reconhece e inibe especificamente a atividade biológica do estimulador de linfócitos B (BLyS) e está em ensaios clínicos para o tratamento de Sistêmica lúpus eritematoso e outras doenças autoimunes.
BAFF foi encontrado em biópsias de transplante renal com rejeição aguda e se correlaciona com o aparecimento de C4d . Níveis aumentados de BAFF podem iniciar células B alorreativas e imunidade de células T , portanto, podem promover a rejeição do aloenxerto. O nível mais baixo de transcrições de BAFF (ou um nível mais alto de BAFF solúvel) mostram um risco maior de produção de anticorpos específicos do doador nos pacientes investigados. Os anticorpos específicos do doador ligam-se com alta afinidade ao endotélio vascular do enxerto e ativam o complemento . Esse processo resulta em infiltração de neutrófilos , hemorragia , deposição de fibrina e agregação plaquetária . Ter como alvo as interações de BAFF-R pode fornecer novas possibilidades terapêuticas no transplante .
O blisibimod , um inibidor da proteína de fusão do BAFF, está sendo desenvolvido pela Anthera Pharmaceuticals , também principalmente para o tratamento do lúpus eritematoso sistêmico.
O BAFF também pode ser um novo mediador da inflamação relacionada aos alimentos. Níveis mais elevados de BAFF estão presentes em pacientes não atópicos em comparação com pacientes atópicos, e não há qualquer correlação entre BAFF e IgE, sugerindo que o BAFF pode estar particularmente envolvido em reações não mediadas por IgE. Em pacientes com doença celíaca, os níveis séricos de BAFF são reduzidos após uma dieta sem glúten. A mesma redução pode estar presente na recentemente definida “Sensibilidade ao glúten não celíaca” (uma reação ao glúten que provoca quase os mesmos sintomas da doença celíaca e pode envolver até 20% de indivíduos aparentemente saudáveis. O BAFF é também um indutor específico de insulina resistência e pode ser um forte elo entre inflamação e diabetes ou obesidade. O BAFF dá ao organismo uma espécie de sinal de perigo e geralmente, de acordo com as teorias evolutivas, todo ser humano responde ao perigo ativando genes econômicos para armazenar gordura e evitar a fome O BAFF compartilha muitas atividades com o PAF (fator de ativação de plaquetas) e ambos são marcadores de reações não mediadas por IgE na reatividade alimentar.
Referências
Leitura adicional
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links externos
- Célula B + Fator + Ativador na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA. Cabeçalhos de assuntos médicos (MeSH)
- Localização do genoma humano DTL e página de detalhes do gene DTL no navegador do genoma UCSC .
- Human TNFSF13b localização genoma e TNFSF13b gene detalhes da página no navegador UCSC Genome .