Cromatina Bivalente - Bivalent chromatin
Cromatina bivalente são segmentos de DNA, ligados a proteínas histonas , que possuem reguladores epigenéticos repressores e ativadores na mesma região. Esses reguladores trabalham para aumentar ou silenciar a expressão dos genes. Como esses reguladores funcionam em oposição uns aos outros, eles normalmente interagem com a cromatina em momentos diferentes. No entanto, na cromatina bivalente, os dois tipos de reguladores estão interagindo com o mesmo domínio ao mesmo tempo. Os domínios da cromatina bivalente estão normalmente associados a promotores de genes do fator de transcrição que são expressos em níveis baixos. Bivalente domínios também foram encontrados para desempenhar um papel na regulação do desenvolvimento em pluripotentes embrionárias células-tronco, bem como impressão do gene .
Reguladores epigenéticos bivalentes
Os reguladores epigenéticos antagonistas mais comuns encontrados juntos nos domínios da cromatina bivalente são marcas de metilação na histona 3 lisina 4 ( H3K4me3 ) e na histona 3 lisina 27 ( H3K27me3 ). A marca H3K27me3 silencia o gene, enquanto a marca H3K4me3 permite que o gene não seja permanentemente silenciado e ativado quando necessário. Células-tronco embrionárias e genes impressos estão associados a marcas ativadoras (H3K4me3) e repressivas (H3K27me3), pois permitem que um gene seja reprimido até que a ativação seja necessária. Embora haja evidências abundantes para a co-localização de H3K4me3 e H3K27me3 no mesmo local no genoma, a maioria das evidências sugere que eles não ocorrem na mesma molécula, mas podem ocorrer em cópias diferentes da histona H3 dentro do mesmo nucleossomo .
Células-tronco embrionárias e desenvolvimento
Os domínios da cromatina bivalente são encontrados em células-tronco embrionárias (ES) e desempenham um papel importante na diferenciação celular. Ao manter uma célula ES em seu estado indiferenciado, os domínios bivalentes do DNA são usados para silenciar os genes do desenvolvimento que ativariam a diferenciação celular, enquanto mantêm os genes preparados e prontos para serem ativados. Quando uma célula ES recebe um sinal para se diferenciar em uma linhagem celular específica, a ativação dos genes de desenvolvimento específicos é necessária para a diferenciação. Os genes de desenvolvimento necessários serão ativados e os outros genes que não são necessários para aquela linhagem celular serão reprimidos por meio de seus domínios bivalentes.
As marcas H3K4me3 e H3K27me3 encontradas nos domínios bivalentes regulam se uma célula-tronco embrionária se diferencia ou permanece não especificada (estado pluripotente). As marcas epigenéticas contribuem para a expressão de alguns genes e silenciamento de outros durante a pluripotência e diferenciação. As marcas H3K27me3 reprimem genes de controle do desenvolvimento e impedem a diferenciação da célula, para garantir que a célula mantenha a pluripotência. Embora essa marca reprima os genes de controle de linhagem, ela os mantém prontos para ativação após a diferenciação. Quando a célula recebe o sinal para se diferenciar em um tipo específico de célula, o H3K27me3 será removido dos genes necessários para a diferenciação, enquanto o H3K27me3 mantém a repressão dos genes de controle do desenvolvimento desnecessários para a linhagem escolhida. O processo regulado pelo desenvolvimento de resolução da cromatina bivalente é auxiliado pela atividade de remodeladores da cromatina ATP, como SWI / SNF , que hidrolisam ATP para expulsar proteínas do grupo Polycomb da cromatina bivalente.
Apenas um subconjunto específico de reguladores será ativado por H3K4me3 para fornecer uma determinada linhagem celular. Essa marca ativa os reguladores do desenvolvimento após a diferenciação e torna os genes necessários para a diferenciação mais eficientes. Ter a marca ativadora H3K4me3 protege os genes de serem silenciados permanentemente, repelindo os repressores da transcrição e bloqueando a metilação repressiva do DNA.
Depois que a célula se diferencia em um tipo específico de célula, apenas uma das marcas permanece associada à cromatina.
Imprinting
Impressão é o processo pelo qual um alelo parental é silenciado enquanto o alelo do outro pai é expresso. O gene GRB10 humano exibe expressão gênica impressa e, em camundongos, esta expressão Grb10 impressa é ativada pela presença de cromatina bivalente. O gene Grb10 em camundongos tem um domínio bivalente que usa as modificações H3K4me3 e H3K27me3 como uma ferramenta para expressar genes de um dos pais enquanto o outro é silenciado. Isso permite que o gene seja expresso por apenas um dos pais em um tecido específico. Na maioria dos tecidos somáticos, o gene Grb10 é expresso a partir do alelo materno, exceto no cérebro onde é expresso a partir do alelo paterno. As marcas H3K4me3 e H3K27me3 são usadas no alelo paterno do gene para mantê-lo silenciado em todos os tecidos, exceto no cérebro. As mesmas marcas de metilação são usadas no alelo materno do gene no tecido cerebral. Quando os genes estão sendo expressos, a marca repressiva H3K27me3 é removida do domínio bivalente.