p21 - p21
p21 Cip1 (alternativamente p21 Waf1 ), também conhecido como inibidor de quinase dependente de ciclina 1 ou proteína 1 que interage com CDK , é um inibidor de quinase dependente de ciclina (CKI) que é capaz de inibir todos os complexos de ciclina / CDK, embora esteja principalmente associado a inibição de CDK2 . O p21 representa um alvo principal da atividade do p53 e, portanto, está associado à ligação dos danos ao DNA à interrupção do ciclo celular. Esta proteína é codificada pelo gene CDKN1A localizado no cromossomo 6 (6p21.2) em humanos.
Função
Inibição de CDK
p21 é um potente inibidor da quinase dependente da ciclina (CKI). O p21 (CIP1 / WAF1) liga a proteína a e inibe a actividade de ciclina - CDK2 , - CDK1 , e - CDK4 / 6 complexos, e, portanto, funciona como um regulador do ciclo celular progressão em L 1 e fase S . A ligação de p21 a complexos de CDK ocorre através do domínio N-terminal de p21, que é homólogo aos outros inibidores de CIP / KIP CDK p27 e p57 . Especificamente, ele contém um motivo Cy1 na metade N-terminal e um motivo Cy2 mais fraco no domínio C-terminal que permite que ele se ligue a CDK em uma região que bloqueia sua capacidade de se complexar com ciclinas e, assim, evitar a ativação de CDK.
Os experimentos que observam a atividade de CDK2 dentro de células individuais também mostraram que o p21 é responsável por uma bifurcação na atividade de CDK2 após a mitose, as células com p21 alto entram em um estado G 0 / quiescente , enquanto aquelas com p21 baixo continuam a proliferar. Trabalho de acompanhamento, encontrou evidências de que esta biestabilidade é sustentada por feedback negativo duplo entre p21 e CDK2, onde CDK2 inibe a atividade de p21 por meio da atividade da ubiquitina ligase .
Inibição de PCNA
O p21 interage com o antígeno nuclear de proliferação celular ( PCNA ), um fator acessório da DNA polimerase, e desempenha um papel regulador na replicação do DNA na fase S e no reparo de danos ao DNA. Especificamente, p21 tem uma alta afinidade para a região de ligação de PIP-box em PCNA, a ligação de p21 a esta região é proposta para bloquear a ligação de fatores de processabilidade necessários para a síntese de DNA de fase S dependente de PCNA, mas não reparo de excisão de nucleotídeo dependente de PCNA ( NER). Como tal, o p21 atua como um inibidor eficaz da síntese de DNA da fase S do DNA, embora permita NER, levando à proposta de que o p21 atua para selecionar preferencialmente os fatores de processabilidade da polimerase, dependendo do contexto da síntese do DNA.
Inibição de apoptose
Esta proteína foi relatada como sendo clivada especificamente por caspases semelhantes a CASP3 , o que, portanto, leva a uma ativação dramática de CDK2 e pode ser instrumental na execução da apoptose após a ativação da caspase . No entanto, o p21 pode inibir a apoptose e não induz a morte celular por conta própria. A capacidade do p21 de inibir a apoptose em resposta ao estresse do garfo de replicação também foi relatada.
Regulamento
resposta dependente de p53
Estudos de parada do ciclo celular dependente de p53 em resposta a danos no DNA identificaram p21 como o mediador primário da parada do ciclo celular a jusante. Notavelmente, El-Deiry et al. identificaram uma proteína p21 (WAF1) que estava presente em células que expressam p53 de tipo selvagem, mas não aquelas com p53 mutante, além disso, a expressão constitutiva de p21 levou à parada do ciclo celular em vários tipos de células. Dulcic et al. também descobriram que a irradiação y de fibroblastos induziu uma parada do ciclo celular dependente de p53 e p21, aqui p21 foi encontrado ligado a complexos de ciclina E / CDK2 inativos . Trabalhando em modelos de camundongos, também foi demonstrado que, embora os camundongos sem p21 fossem saudáveis, desenvolveram-se tumores espontâneos e o controle do ponto de verificação G1 foi comprometido nas células derivadas desses camundongos. Tomados em conjunto, esses estudos definiram, portanto, p21 como o mediador primário da parada do ciclo celular dependente de p53 em resposta a danos no DNA.
Trabalhos recentes explorando a ativação de p21 em resposta a danos ao DNA em um nível de célula única demonstraram que a atividade pulsátil de p53 leva a pulsos subsequentes de p21 e que a força de ativação de p21 depende da fase do ciclo celular. Além disso, estudos de níveis de p21 em populações de células cíclicas, não expostas a agentes de dano ao DNA, mostraram que danos ao DNA que ocorrem na fase S da célula mãe podem induzir o acúmulo de p21 nas fases mãe G2 e filha G1, que subsequentemente induz a parada do ciclo celular ; este é responsável pela bifurcação na atividade de CDK2 observada em Spencer et al. .
Degradação
O p21 é regulado negativamente por ubiquitina ligases tanto ao longo do ciclo celular quanto em resposta a danos no DNA. Especificamente, durante a transição G1 / S, foi demonstrado que o complexo E3 ubiquitina ligase SCF Skp2 induz a degradação de p21. Estudos também demonstraram que o complexo E3 ubiquitina ligase CRL4 Cdt2 degrada p21 de uma maneira dependente de PCNA ao longo da fase S, necessária para prevenir a replicação dependente de p21, bem como em resposta à irradiação UV. Um trabalho recente descobriu agora que em linhas de células humanas SCF Skp2 degrada p21 em direção ao final da fase G1, permitindo que as células saiam de um estado quiescente, enquanto CRL4 Cdt2 atua para degradar p21 a uma taxa muito mais alta do que SCF Skp2 durante a transição G1 / S e, subsequentemente, manter níveis baixos de p21 ao longo da fase S.
Significado clínico
A expressão citoplasmática de p21 pode ser significativamente correlacionada com metástases em linfonodos, metástases distantes, estágio TNM avançado (uma classificação de estadiamento de câncer que significa: tamanho do tumor, descrevendo linfonodos próximos e metástases distantes), profundidade de invasão e OS ( taxa de sobrevivência geral ) Um estudo sobre marcadores imunohistoquímicos em tumores epiteliais tímicos malignos mostra que a expressão de p21 tem uma sobrevida influenciada negativamente e significativamente correlacionada com o tipo B2 / B3 da OMS (Organização Mundial da Saúde). Quando combinado com p27 baixo e p53 alto, o DFS (Sobrevivência Livre de Doenças) diminui.
O p21 medeia a resistência das células hematopoiéticas a uma infecção com HIV , complexando-se com a integrase do HIV e, assim, abortando a integração cromossômica do provírus . Indivíduos infectados com HIV que suprimem naturalmente a replicação viral têm níveis elevados de p21 e seu mRNA associado. A expressão de p21 afeta pelo menos dois estágios do ciclo de vida do HIV dentro das células T CD4, limitando significativamente a produção de novos vírus.
Os tumores mamários caninos metastáticos apresentam níveis aumentados de p21 nos tumores primários, mas também nas suas metástases, apesar do aumento da proliferação celular.
Camundongos que não possuem o gene p21 ganham a capacidade de regenerar apêndices perdidos.
Interações
Foi demonstrado que P21 interage com:
Referências
Leitura adicional
- Marone M, Bonanno G, Rutella S, Leone G, Scambia G, Pierelli L (2002). "Sobrevivência e controle do ciclo celular na hematopoiese precoce: papel de bcl-2 e os inibidores da quinase dependente da ciclina P27 e P21". Leuk. Linfoma . 43 (1): 51–7. doi : 10.1080 / 10428190210195 . PMID 11908736 . S2CID 28490341 .
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links externos
- Dependente de ciclina + cinase + inibidor + p21 na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA Medical Subject Headings (MeSH)
- Drosophila dacapo - The Interactive Fly
- Localização do gene humano CDKN1A no navegador do genoma UCSC .
- Detalhes do gene humano CDKN1A no navegador do genoma UCSC .
- Visão geral de todas as informações estruturais disponíveis no PDB para UniProt : P38936 (inibidor da quinase dependente de ciclina humana 1) no PDBe-KB .