Goldbeter-Koshland cinética - Goldbeter–Koshland kinetics

Uma quinase Y e uma fosfatase X que atuam sobre uma proteína Z; uma possível aplicação para a cinética Goldbeter-Koshland

A cinética Goldbeter-Koshland descreve uma solução de estado estacionário para um sistema biológico de 2 estados. Nesse sistema, a interconversão entre esses dois estados é realizada por duas enzimas com efeito oposto. Um exemplo seria uma proteína Z que existe na forma Z _P fosforilada e na forma Z não fosforilada ; a quinase Y e a fosfatase X correspondentes interconvertem as duas formas. Neste caso, estaríamos interessados ​​na concentração de equilíbrio da proteína Z (a cinética de Goldbeter-Koshland descreve apenas propriedades de equilíbrio, portanto, nenhuma dinâmica pode ser modelada). Tem muitas aplicações na descrição de sistemas biológicos.

A cinética Goldbeter-Koshland é descrita pela função Goldbeter-Koshland:

${\ displaystyle {\ begin {alinhados} z = {\ frac {[Z]} {[Z] _ {0}}} = G (v_ {1}, v_ {2}, J_ {1}, J_ {2 }) & = {\ frac {2v_ {1} J_ {2}} {B + {\ sqrt {B ^ {2} -4 (v_ {2} -v_ {1}) v_ {1} J_ {2}} }}} \\\ end {alinhado}}}$

com as constantes

${\ displaystyle {\ begin {alinhados} v_ {1} = k_ {1} [X]; \ v_ {2} & = k_ {2} [Y]; \ J_ {1} = {\ frac {K_ {M1 }} {[Z] _ {0}}}; \ J_ {2} = {\ frac {K_ {M2}} {[Z] _ {0}}}; \ B = v_ {2} -v_ {1 } + J_ {1} v_ {2} + J_ {2} v_ {1} \ end {alinhado}}}$

Graficamente a função assume valores entre 0 e 1 e tem um comportamento sigmóide . Quanto menores os parâmetros J ₁ e J _2, mais íngreme a função se torna e mais um comportamento do tipo switch é observado. A cinética de Goldbeter-Koshland é um exemplo de ultrassensibilidade .

Derivação

Uma vez que as propriedades de equilíbrio são pesquisadas, pode-se escrever

${\ displaystyle {\ begin {alinhado} {\ frac {d [Z]} {dt}} \ {\ stackrel {!} {=}} \ 0 \ end {alinhado}}}$

A partir de uma cinética de Michaelis-Menten a taxa na qual o símbolo Z _P é desfosforilado é conhecido por ser e a taxa na qual Z é fosforilada é . Aqui, K _M representa a constante de Michaelis-Menten que descreve o quão bem as enzimas X e Y se ligam e catalisam a conversão, enquanto os parâmetros cinéticos k ₁ e k ₂ denotam as constantes de velocidade para as reações catalisadas. Supondo que a concentração total de Z seja constante, pode-se escrever adicionalmente que [ Z ] ₀ = [ Z _P ] + [ Z ] e assim obter: ${\ displaystyle r_ {1} = {\ frac {k_ {1} [X] [Z_ {P}]} {K_ {M1} + [Z_ {P}]}}}$${\ displaystyle r_ {2} = {\ frac {k_ {2} [Y] [Z]} {K_ {M2} + [Z]}}}$

${\ displaystyle {\ begin {alinhados} {\ frac {d [Z]} {dt}} = r_ {1} -r_ {2} = {\ frac {k_ {1} [X] ([Z] _ { 0} - [Z])} {K_ {M1} + ([Z] _ {0} - [Z])}} e - {\ frac {k_ {2} [Y] [Z]} {K_ {M2 } + [Z]}} = 0 \\ {\ frac {k_ {1} [X] ([Z] _ {0} - [Z])} {K_ {M1} + ([Z] _ {0} - [Z])}} & = {\ frac {k_ {2} [Y] [Z]} {K_ {M2} + [Z]}} \\ {\ frac {k_ {1} [X] (1 - {\ frac {[Z]} {[Z] _ {0}}})} {{\ frac {K_ {M1}} {[Z] _ {0}}} + (1 - {\ frac {[ Z]} {[Z] _ {0}}})}} & = {\ frac {k_ {2} [Y] {\ frac {[Z]} {[Z] _ {0}}}} {{ \ frac {K_ {M2}} {[Z] _ {0}}} + {\ frac {[Z]} {[Z] _ {0}}}}} \\ {\ frac {v_ {1} ( 1-z)} {J_ {1} + (1-z)}} & = {\ frac {v_ {2} z} {J_ {2} + z}} \ qquad \ qquad (1) \ end {alinhado }}}$

com as constantes

${\ displaystyle {\ begin {alinhados} z = {\ frac {[Z]} {[Z] _ {0}}}; \ v_ {1} = k_ {1} [X]; \ v_ {2} & = k_ {2} [Y]; \ J_ {1} = {\ frac {K_ {M1}} {[Z] _ {0}}}; \ J_ {2} = {\ frac {K_ {M2}} {[Z] _ {0}}}; \ \ qquad \ qquad (2) \ end {alinhado}}}$

Se assim resolvermos a equação quadrática (1) para z , obtemos:

${\ displaystyle {\ begin {align} {\ frac {v_ {1} (1-z)} {J_ {1} + (1-z)}} & = {\ frac {v_ {2} z} {J_ {2} + z}} \\ J_ {2} v_ {1} + zv_ {1} -J_ {2} v_ {1} zz ^ {2} v_ {1} & = zv_ {2} J_ {1} + v_ {2} zz ^ {2} v_ {2} \\ z ^ {2} (v_ {2} -v_ {1}) - z \ underbrace {(v_ {2} -v_ {1} + J_ { 1} v_ {2} + J_ {2} v_ {1})} _ {B} + v_ {1} J_ {2} & = 0 \\ z = {\ frac {B - {\ sqrt {B ^ { 2} -4 (v_ {2} -v_ {1}) v_ {1} J_ {2}}}} {2 (v_ {2} -v_ {1})}} & = {\ frac {B- { \ sqrt {B ^ {2} -4 (v_ {2} -v_ {1}) v_ {1} J_ {2}}}} {2 (v_ {2} -v_ {1})}} \ cdot { \ frac {B + {\ sqrt {B ^ {2} -4 (v_ {2} -v_ {1}) v_ {1} J_ {2}}}} {B + {\ sqrt {B ^ {2} -4 (v_ {2} -v_ {1}) v_ {1} J_ {2}}}}} \\ z & = {\ frac {4 (v_ {2} -v_ {1}) v_ {1} J_ {2 }} {2 (v_ {2} -v_ {1})}} \ cdot {\ frac {1} {B + {\ sqrt {B ^ {2} -4 (v_ {2} -v_ {1}) v_ {1} J_ {2}}}}} \\ z & = {\ frac {2v_ {1} J_ {2}} {B + {\ sqrt {B ^ {2} -4 (v_ {2} -v_ {1 }) v_ {1} J_ {2}}}}}. \ qquad \ qquad (3) \ end {alinhado}}}$

Assim, (3) é uma solução para o problema de equilíbrio inicial e descreve a concentração de equilíbrio de [ Z ] e [ Z _P ] como uma função dos parâmetros cinéticos da reação de fosforilação e desfosforilação e as concentrações de quinase e fosfatase. A solução é a função Goldbeter-Koshland com as constantes de (2):

${\ displaystyle {\ begin {alinhados} z = {\ frac {[Z]} {[Z] _ {0}}} = G (v_ {1}, v_ {2}, J_ {1}, J_ {2 }) & = {\ frac {2v_ {1} J_ {2}} {B + {\ sqrt {B ^ {2} -4 (v_ {2} -v_ {1}) v_ {1} J_ {2}} }}}. \\\ end {alinhado}}}$

Ultrassensibilidade dos módulos Goldbeter-Koshland

A ultrassensibilidade (sigmoidalidade) de um módulo Goldbeter-Koshland pode ser medida por seu coeficiente de Hill :

${\ displaystyle n_ {H} = {\ frac {log (81)} {log (EC90 / EC10)}}}$.

onde EC90 e EC10 são os valores de entrada necessários para produzir 10% e 90% da resposta máxima, respectivamente.

Em uma célula viva, os módulos Goldbeter-Koshland estão embutidos em uma rede maior com componentes upstream e downstream. Esses componentes podem restringir a faixa de entradas que o módulo receberá, bem como a faixa de saídas do módulo que a rede será capaz de detectar. Altszyler et al. (2014) estudaram como a ultrassensibilidade efetiva de um sistema modular é afetada por essas restrições. Eles descobriram que os módulos Goldbeter-Koshland são altamente sensíveis às limitações de faixa dinâmica impostas pelos componentes downstream. No entanto, no caso de módulos Goldbeter-Koshland assimétricos, uma restrição moderada a jusante pode produzir sensibilidades efetivas muito maiores do que a do módulo original quando considerado isoladamente.

Referências