Lectina de ligação a manana - Mannan-binding lectin
A lectina de ligação a manose ( MBL ), também chamada de lectina de ligação a manana ou proteína de ligação a manana ( MBP ), é uma lectina instrumental na imunidade inata como uma opsonina e através da via da lectina .
Estrutura
MBL tem uma estrutura oligomérica (400-700 kDa), construída de subunidades que contêm três cadeias de peptídeos presumivelmente idênticas de cerca de 30 kDa cada.
Embora MBL possa formar várias formas oligoméricas, há indicações de que dímeros e trímeros são biologicamente inativos como uma opsonina e pelo menos uma forma de tetrâmero é necessária para a ativação do complemento.
Genes e polimorfismos
O gene MBL2 humano está localizado no cromossomo 10q11.2-q21. Os camundongos têm dois genes homólogos, mas em humanos o primeiro deles foi perdido. Um baixo nível de expressão de um pseudogene MBL1 1 (MBL1P1) foi detectado no fígado. O pseudogene codifica uma proteína truncada de 51 aminoácidos que é homóloga à isoforma MBLA em roedores e alguns primatas.
Mutações estruturais no exon 1 do gene MBL2 humano, no códon 52 (Arg para Cys, alelo D), códon 54 (Gly para Asp, alelo B) e códon 57 (Gly para Glu, alelo C), também reduzem o nível de forma independente de MBL sérica funcional ao romper a estrutura colágena da proteína. Além disso, várias substituições de nucleotídeos na região promotora do gene MBL2 na posição −550 (polimorfismo H / L), −221 (polimorfismo X / Y) e −427, −349, −336, del (−324 a −329) , -70 e +4 (polimorfismos P / Q) afetam a concentração sérica de MBL. Tanto a frequência de mutações estruturais quanto os polimorfismos promotores que estão em forte desequilíbrio de ligação variam entre os grupos étnicos, resultando em sete haplótipos principais: HYPA, LYQA, LYPA, LXPA, LYPB, LYQC e HYPD. As diferenças na distribuição desses haplótipos são a principal causa de variações inter-raciais nos níveis séricos de MBL. Tanto HYPA quanto LYQA são haplótipos de alta produção, haplótipo de produção intermediária de LYPA e haplótipo de baixa produção de LXPA, enquanto LYPB, LYQC e HYPD são haplótipos defeituosos, que causam uma deficiência grave de MBL.
Os genes MBL2 e MBL1P1 foram repetidamente atingidos ao longo da evolução dos primatas. Este último silenciado eventualmente por mutações nos resíduos de glicina da região semelhante ao colágeno. Ele foi seletivamente desligado durante a evolução através dos mesmos mecanismos moleculares que causam os alelos variantes de MBL2 no homem, sugerindo uma seleção evolutiva para genes de MBL de baixa produção.
Modificações pós-tradução
Em hepatócitos de rato , a MBL é sintetizada no retículo endoplasmático rugoso . Enquanto em Golgi , ele sofre duas modificações pós-traducionais distintas e é montado em complexos multiméricos de alto peso molecular. As modificações produzem MBL em formas múltiplas de massas moleculares ligeiramente diferentes e pI de 5,7 a 6,2. A clivagem proteolítica também resultou na remoção do peptídeo sinal N-terminal de 20-aa, e hidroxilação e glicosilação também foram detectadas. Alguns resíduos de cisteína podem ser convertidos em desidroalanina.
Função
MBL pertence à classe das colectinas no C-type lectin superfamília, cuja função parece ser o reconhecimento de padrões na primeira linha de defesa no hospedeiro pré-imune. A MBL reconhece os padrões de carboidratos encontrados na superfície de um grande número de microrganismos patogênicos, incluindo bactérias , vírus , protozoários e fungos . A ligação de MBL a um microrganismo resulta na ativação da via da lectina do sistema complemento .
Outra função importante da MBL é que esta molécula se liga a células senescentes e apoptóticas e aumenta o envolvimento de células apoptóticas inteiras e intactas, bem como de restos celulares por fagócitos .
Ativação
O sistema do complemento pode ser ativado por meio de três vias: a via clássica , a via alternativa e a via da lectina . Uma das formas pelas quais a via da lectina mais recentemente descoberta é ativada é por meio da proteína lectina de ligação à manose. A MBL se liga aos carboidratos (para ser específico, resíduos de D-manose e L-fucose) encontrados nas superfícies de muitos patógenos.
Por exemplo, foi demonstrado que MBL se liga a:
- leveduras como Candida albicans
- vírus como HIV e influenza A
- muitas bactérias , incluindo Salmonella e Streptococci
- parasitas como Leishmania
- SARS-CoV-2
Complexos
A MBL no sangue é complexada (ligada a) uma serina protease chamada MASP (MBL-associated serine protease). Existem três MASPs: MASP-1, MASP-2 e MASP-3, que possuem domínios de protease. Existem também sMAP (também chamados de MAp19) e MAp44, que não têm domínios de protease e são considerados moléculas reguladoras de MASPs. MASPs também formam complexos com ficolinas , que são semelhantes funcional e estruturalmente à MBL, com a exceção de que as ficolinas reconhecem seus alvos por meio de domínios semelhantes ao fibrinogênio, ao contrário da MBL.
Para ativar o sistema complemento quando a MBL se liga ao seu alvo (por exemplo, manose na superfície de uma bactéria), a proteína MASP funciona para clivar a proteína C4 do sangue em C4a e C4b. Os fragmentos C4b podem então se ligar à superfície da bactéria e iniciar a formação de uma C3-convertase .
A subsequente cascata do complemento catalisada pela C3-convertase resulta na criação de um complexo de ataque à membrana , que causa a lise do patógeno e também a alteração do próprio no contexto de células apoptóticas e necróticas.
O complexo MBL / MASP-1 também tem atividade semelhante à trombina (a trombina coagula a fibrina para iniciar os coágulos sanguíneos). Camundongos que carecem geneticamente de MBL ou MASP-1/3 (mas não de MASP-2 / sMAP) têm tempo de sangramento prolongado em modelos de lesão experimental, embora camundongos sejam considerados normais se não houver insulto ao corpo.
Significado clínico
É produzida no fígado em resposta à infecção e faz parte de muitos outros fatores denominados proteínas de fase aguda . Expressão e função em outros órgãos também foram sugeridas. Foi relatado que os três polimorfismos estruturais do exon 1 causam suscetibilidade a várias infecções comuns, incluindo doença meningocócica . No entanto, foram apresentadas evidências que sugerem nenhum efeito prejudicial dessas variantes em relação à doença mengingocócica.
links externos
- Mannan-Binding + Lectin na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA. Cabeçalhos de Assuntos Médicos (MeSH)