Antígeno nuclear de célula em proliferação - Proliferating cell nuclear antigen

PCNA
Estruturas disponíveis
PDB	Pesquisa Ortholog: PDBe RCSB
Lista de códigos de id do PDB
	4D2G , 1AXC , 1U76 , 1U7B , 1UL1 , 1VYJ , 1VYM , 1W60 , 2ZVK , 2ZVL , 2ZVM , 3P87 , 3TBL , 3VKX , 3WGW , 4RJF , 3JA9 , 4ZTD , 5IY4 , 5E0U , 5E0T0 , 5E0T0
Identificadores
Apelido	PCNA , ATLD2, antígeno nuclear de proliferação celular
IDs externos	OMIM : 176740 MGI : 97503 HomoloGene : 1945 GeneCards : PCNA
Localização do gene ( humano )
Chr.	Cromossomo 20 (humano)
Fim	5.126.626 bp
Padrão de expressão de RNA
	Mais dados de expressão de referência
Ontologia genética
Função molecular	• MutLalpha complexo de ligação ; • ligação às proteínas idênticas ; • ligação enzima ; • receptor de tirosina-quinase de ligação ; • ligação ao ADN ; • de polimerase de ADN de ligação ; • ligação ao ADN danificado ; • inserção dinucleótido ou deleção de ligação ; • GO: 0001948 protea de ligao ; • cromatina ligação ; • histona acetiltransferase ligação ; • estrogénio ligação ao receptor ; • específicos de purina base de incompatibilidade par actividade de ADN-N-glicosilase ; • actividade de ADN-polimerase factor de processividade;
Componente celular	• núcleo ; • replissoma ; • nucleoplasma ; • extracelular exossomo ; • replicação de ADN complexo do factor C ; • centrossoma ; • PCNA complexo ; • forquilha de replicação nuclear ; • complexo PCNA-p21 ; • garfo de replicação ; • corpo nuclear ; • cromatina;
Processo biológico	• processamento em garfo de replicação ; • síntese de translesão ; • replicação de DNA ; • reparo de excisão de nucleotídeos, preenchimento de lacunas de DNA ; • sumoilação de proteínas ; • regulação da replicação de DNA ; • reparo de excisão de nucleotídeo acoplado à transcrição ; • Resposta de dano de DNA, detecção de dano de DNA ; • regulação positiva da atividade de desoxirribonuclease ; • reparo por excisão de nucleotídeos, incisão de DNA ; • síntese de translesão sem erros ; • regulação positiva do reparo de DNA ; • regulação da transcrição envolvida na transição G1 / S do ciclo celular mitótico ; • regulação positiva da replicação de DNA ; • resposta a lipídios ; • desenvolvimento do coração ; • reparo de incompatibilidade ; • resposta celular ao DNA danos estímulo ; • manutenção dos telómeros mitótico através de replicação semi-conservadora ; • diferenciação celular epitelial ; • resposta aos iões de cádmio ; • proliferação da população de células ; • telomere manutenção ; • síntese propensa a erros translesão ; • resposta celular à radiação UV ; • ciclo estral ; • resposta celular aos peróxido de hidrogênio ; • resposta à dexametasona ; • nucleotídeo-ex reparo de cisão, incisão de DNA, 5'-para lesão ; • regeneração hepática ; • resposta ao estradiol ; • resposta ao estresse oxidativo ; • reparo de DNA ; • resposta a L-glutamato ; • resposta de dano de DNA, transdução de sinal por mediador da classe p53 resultando em parada do ciclo celular ; • DNA ligação ; • alongamento do fio principal ; • ubiquitinação de proteínas ; • manutenção de telômeros por meio de replicação semiconservadora ; • GO: 0022415 processo viral;
	Fontes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
	5111
	18538
	ENSG00000132646
	ENSMUSG00000027342
	P12004
	P17918
	NM_182649 ; NM_002592
	NM_011045
	NP_002583 ; NP_872590
	NP_035175
	Wikidata
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Estrutura Cryo-EM do complexo processivo PolD-PCNA ligado ao DNA

O antígeno nuclear de células em proliferação ( PCNA ) é um clamp de DNA que atua como um fator de processabilidade para a DNA polimerase δ em células eucarióticas e é essencial para a replicação. O PCNA é um homotrímero e atinge sua processividade ao envolver o DNA, onde atua como um arcabouço para recrutar proteínas envolvidas na replicação do DNA, reparo do DNA, remodelação da cromatina e epigenética .

Muitas proteínas interagem com o PCNA através da caixa do peptídeo que interage com o PCNA (PIP) e o motivo de interação com o PCNA do homólogo AlkB 2 (APIM). As proteínas que se ligam ao PCNA via PIP-box estão principalmente envolvidas na replicação do DNA, enquanto as proteínas que se ligam ao PCNA via APIM são principalmente importantes no contexto de estresse genotóxico.

Função

A proteína codificada por esse gene é encontrada no núcleo e é um cofator da DNA polimerase delta. A proteína codificada atua como um homotrímero e ajuda a aumentar a processabilidade da síntese de fita principal durante a replicação do DNA. Em resposta ao dano ao DNA, esta proteína é ubiquitinada e está envolvida na via de reparo do DNA dependente de RAD6. Duas variantes de transcrição que codificam a mesma proteína foram encontradas para este gene. Pseudogenes desse gene foram descritos no cromossomo 4 e no cromossomo X.

Expressão no núcleo durante a síntese de DNA

O PCNA foi originalmente identificado como um antígeno que é expresso no núcleo das células durante a fase de síntese do DNA do ciclo celular . Parte da proteína foi sequenciada e essa sequência foi usada para permitir o isolamento de um clone de cDNA . O PCNA ajuda a manter a DNA polimerase delta ( Pol δ ) no DNA. O PCNA é grampeado ao DNA por meio da ação do fator de replicação C (RFC), que é um membro heteropentamérico da classe AAA + das ATPases. A expressão de PCNA está sob o controle de complexos contendo fator de transcrição E2F .

Papel no reparo do DNA

Uma vez que a DNA polimerase epsilon está envolvida na ressíntese de fitas de DNA danificadas excisadas durante o reparo do DNA , o PCNA é importante para a síntese e o reparo do DNA.

O PCNA também está envolvido na via de tolerância ao dano ao DNA conhecida como reparo pós-replicação (PRR). No PRR, existem duas sub-vias: (1) uma via de translesão, que é realizada por DNA polimerases especializadas que são capazes de incorporar bases de DNA danificadas em seus locais ativos (ao contrário da polimerase replicativa normal, que pára) e, portanto, contornar o dano, e (2) uma via de "troca de modelo" proposta que se pensa envolver o desvio de dano por recrutamento da maquinaria de recombinação homóloga. O PCNA é fundamental para a ativação dessas vias e a escolha de qual via é utilizada pela célula. O PCNA é modificado pós-tradução pela ubiquitina . A mono-ubiquitina de lisina número 164 no PCNA ativa a via de síntese de translesão. Acredita-se que a extensão desta mono-ubiquitina por uma cadeia de poli-ubiquitina ligada à lisina-63 não canônica no PCNA ative a via de troca do modelo. Além disso, a sumoilação (por um pequeno modificador semelhante à ubiquitina, SUMO) de PCNA lisina-164 (e em menor extensão, lisina-127) inibe a via de troca do molde. Esse efeito antagônico ocorre porque o PCNA sumoilado recruta uma DNA helicase chamada Srs2, que tem um papel na ruptura dos filamentos da nucleoproteína Rad51 fundamental para o início da recombinação homóloga.

Proteínas de ligação a PCNA

PCNA interage com muitas proteínas.

Fatores apoptóticos
ATPases
Enzimas de reparo de excisão de base
Reguladores do ciclo celular
Fator de remodelação da cromatina
Carregador de braçadeira
Cohesin
DNA ligase
DNA metiltransferase
Polimerases de DNA
E2 SUMO - enzima conjugadora
E3 ubiquitina ligases
Endonuclease de retalho
Helicases
Histona acetiltransferase
histona acompanhante
Histona desacetilase
Enzimas de reparo incompatíveis
Receptor NKp44
Enzima de reparo por excisão de nucleotídeo
Polimerase de ribose poli ADP
Procaspas
Proteína quinases
Fator de licenciamento
Domínio de proteína TCP
Topoisomerase

Interações

Foi demonstrado que o PCNA interage com:

Anexina A2 ,
CAF-1 ,
CDC25C ,
CHTF18 ,
Cyclin D1 ,
Cyclin O ,
Quinase dependente de ciclina 4 ,
Inibidor de quinase dependente de ciclina 1C ,
DNMT1 ,
EP300 ,
Estabelecimento da Irmã Cromátide Coesão 2 ,
Endonuclease 1 específica da estrutura do retalho ,
GADD45A ,
GADD45G ,
HDAC1 ,
HUS1 ,
ING1 ,
KCTD13 ,
KIAA0101 ,
Ku70 ,
Ku80 ,
MCL1 ,
MSH3 ,
MSH6 ,
MUTYH ,
P21 ,
POLD2 ,
POLD3 ,
POLDIP2 ,
POLH ,
POLL ,
RFC1 ,
RFC2 ,
RFC3 ,
RFC4 ,
RFC5 ,
Ubiquitina C
Síndrome de Werner helicase dependente de ATP ,
XRCC1 , e
Y caixa de proteína 1 de ligação .

As proteínas que interagem com o PCNA via APIM incluem AlkB homólogo humano 2, TFIIS-L, TFII-I, Rad51B, XPA, ZRANB3 e FBH1.

Usos

Os anticorpos contra o antígeno nuclear de proliferação celular (PCNA) ou o anticorpo monoclonal denominado Ki-67 podem ser usados para a classificação de diferentes neoplasias , por exemplo , astrocitoma . Eles podem ter valor diagnóstico e prognóstico . A imagem da distribuição nuclear do PCNA (via marcação de anticorpos) pode ser usada para distinguir entre a fase S inicial, intermediária e tardia do ciclo celular. No entanto, uma limitação importante dos anticorpos é que as células precisam ser fixadas levando a artefatos em potencial.

Por outro lado, o estudo da dinâmica de replicação e reparo em células vivas pode ser feito introduzindo fusões translacionais do PCNA. Para eliminar a necessidade de transfecção e contornar o problema de células difíceis de transfectar e / ou de vida curta, podem ser usados marcadores de replicação e / ou reparação de células permeáveis. Esses peptídeos oferecem a vantagem distinta de que podem ser usados in situ em tecido vivo e até mesmo distinguir células em processo de replicação de células em reparo.

PCNA é um potencial alvo terapêutico na terapia do câncer.

Veja também

Ki-67 - marcador celular para proliferação
Transcrição

Referências

Leitura adicional

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links externos

PCNA na Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos Medical Subject Headings (MeSH)
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Dan Krotz. "Estrutura de um complexo grampo-carregador" . Notícias sobre fontes de luz avançadas . Laboratório Nacional Lawrence Berkeley . Página visitada em 2008-04-15 .
"Filme mostrando um modelo de carregamento de PCNA no DNA" . Pubmed Central.
Visão geral de todas as informações estruturais disponíveis no PDB para UniProt : P12004 (antígeno nuclear de célula em proliferação) no PDBe-KB .

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