Estearoil-CoA desaturase-1 - Stearoyl-CoA desaturase-1

SCD
Estruturas disponíveis
PDB Pesquisa Ortholog: PDBe RCSB
Identificadores
Apelido SCD , FADS5, MSTP008, SCD1, SCDOS, hSCD1, estearoil-CoA dessaturase (delta-9-dessaturase), estearoil-CoA dessaturase
IDs externos OMIM : 604031 MGI : 98239 HomoloGene : 74538 GeneCards : SCD
Ortólogos
Espécies Humano Mouse
Entrez

6319

20249
Conjunto

ENSG00000099194

ENSMUSG00000037071
UniProt

O00767

P13516
RefSeq (mRNA)

NM_005063

NM_009127
RefSeq (proteína)

NP_005054

NP_033153
Localização (UCSC) Chr 10: 100,35 - 100,36 Mb Chr 19: 44,39 - 44,41 Mb
Pesquisa PubMed
Wikidata
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Em mamíferos, a reação SCD-1 requer oxigênio molecular, NAD (P) -citocromo b5 redutase, citocromo b5 para conduzir um fluxo de elétrons de NADPH para o oxigênio molecular aceitador de elétrons terminal , liberando água.

A estearoil-CoA dessaturase (Δ-9-dessaturase) é uma enzima de retículo endoplasmático que catalisa a etapa limitante da taxa na formação de ácidos graxos monoinsaturados (MUFAs), especificamente oleato e palmitoleato de estearoil-CoA e palmitoil-CoA . Oleato e palmitoleato são os principais componentes dos fosfolipídios de membrana, ésteres de colesterol e alquil-diacilglicerol. Em humanos, a enzima é codificada pelo gene SCD .

A estearoil-CoA dessaturase-1 é uma enzima chave no metabolismo dos ácidos graxos . É responsável por formar uma ligação dupla no Estearoil-CoA . É assim que o ácido gordo monoinsaturado ácido oleico é produzido a partir do ácido gordo saturado de ácido esteárico .

Uma série de reações redox , durante as quais dois elétrons fluem do NADH para a flavoproteína citocromo b 5 e , em seguida, para o citocromo b 5 aceptor de elétrons , bem como o oxigênio molecular, introduz uma ligação dupla única dentro de uma fileira de substratos de acil-CoA graxos de metileno. A enzima complexada adiciona uma única ligação dupla entre C9 e C10 de acil-CoAs de cadeia longa da síntese de-novo.

Função

Estearoil-CoA (preto) mantido em uma conformação dobrada pelo bolso de ligação SCD1 que determina qual ligação está dessaturada. ( PDB : 4ZYO )

A estearoil-CoA dessaturase (SCD; EC 1.14.19.1) é uma enzima que contém ferro que catalisa uma etapa limitadora da taxa na síntese de ácidos graxos insaturados . O principal produto da SCD é o ácido oleico , que é formado pela dessaturação do ácido esteárico. A proporção de ácido esteárico para ácido oleico tem sido implicada na regulação do crescimento e diferenciação celular por meio de efeitos na fluidez da membrana celular e na transdução de sinal.

Quatro isoformas de SCD , Scd1 a Scd4, foram identificadas em camundongos. Em contraste, apenas 2 isoformas SCD, SCD1 e SCD5 (MIM 608370, Uniprot Q86SK9 ), foram identificadas em humanos. SCD1 compartilha cerca de 85% de identidade de aminoácidos com todas as 4 isoformas de SCD de camundongo, bem como com Scd1 e Scd2 de rato. Em contraste, SCD5 (também conhecido como hSCD2) compartilha homologia limitada com SCDs de roedores e parece ser exclusivo para primatas.

SCD-1 é um importante ponto de controle metabólico. A inibição de sua expressão pode melhorar o tratamento de uma série de doenças metabólicas . Uma das perguntas não respondidas é que a SCD continua sendo uma enzima altamente regulada, embora o oleato esteja prontamente disponível, pois é um ácido graxo monoinsaturado abundante na gordura dietética.

Estrutura

A estrutura da enzima é a chave para sua função. SCD-1 consiste em quatro domínios transmembranares. Ambos os terminais amino e carboxila e oito regiões de histidina cataliticamente importantes , que coletivamente ligam o ferro dentro do centro catalítico da enzima, estão na região do citosol. As cinco cisteínas em SCD-1 estão localizadas dentro do lúmen do retículo endoplasmático .

O local de ligação do substrato é longo, fino e hidrofóbico e dobra a cauda do substrato no local onde o centro catalítico di-ferro introduz a ligação dupla.

SCD é biologicamente ativo como um dímero com o ligante principal ?? citação ?? , Stearyl-CoA (magenta), acoplado ao sítio ativo . ( PDB : 4YMK)

A literatura sugere que a enzima realiza a reação de dessaturação removendo o primeiro hidrogênio na posição C9 e depois o segundo hidrogênio na posição C-10. Como o C-9 e o C-10 estão posicionados próximo ao centro da enzima que contém ferro, esse mecanismo é considerado específico para a posição em que a ligação dupla é formada.

Papel na doença humana

Os ácidos graxos monoinsaturados, os produtos das reações catalisadas por SCD-1, podem servir como substratos para a síntese de vários tipos de lipídios, incluindo fosfolipídios, triglicerídeos e também podem ser usados ​​como mediadores na transdução e diferenciação de sinal . Como os MUFAs são amplamente utilizados em processos celulares, a variação na atividade da SCD em mamíferos deve influenciar as variáveis ​​fisiológicas, incluindo diferenciação celular , sensibilidade à insulina, síndrome metabólica, aterosclerose, câncer e obesidade . A deficiência de SCD-1 resulta em redução da adiposidade , aumento da sensibilidade à insulina e resistência à obesidade induzida por dieta.

Sob condições de não-jejum, de SCD-1 mRNA é altamente expresso em tecido adiposo branco , tecido adiposo castanho , e a glândula Harderiana . A expressão de SCD-1 é significativamente aumentada no tecido hepático e cardíaco em resposta a uma dieta rica em carboidratos, enquanto a expressão de SCD-2 é observada no tecido cerebral e induzida durante a mielinização neonatal . Dietas ricas em gorduras saturadas e monoinsaturadas também podem aumentar a expressão de SCD-1, embora não na extensão do efeito lipogênico de uma dieta rica em carboidratos.

Os níveis de expressão elevados de SCD1 estão correlacionados com a obesidade e a malignidade do tumor. Acredita-se que as células tumorais obtenham a maior parte de sua necessidade de ácidos graxos por síntese de novo. Esse fenômeno depende do aumento da expressão de enzimas biossintéticas de ácidos graxos que produzem os ácidos graxos necessários em grandes quantidades. Os camundongos que foram alimentados com uma dieta rica em carboidratos tiveram uma expressão induzida do gene SCD-1 do fígado e outros genes lipogênicos por meio de um mecanismo dependente de SREBP-1c mediado por insulina . A ativação de SREBP-1c resulta na síntese regulada positivamente de MUFAs e triglicerídeos hepáticos . Os camundongos knockout para SCD-1 não aumentaram a lipogênese de novo, mas criaram uma abundância de ésteres de colesterol.

A função SCD1 também demonstrou estar envolvida na determinação de células germinativas, especificação de tecido adiposo, diferenciação de células hepáticas e desenvolvimento cardíaco.

A estrutura e a regulação do gene SCD-1 humano são muito semelhantes às do SCD-1 de camundongo. A superexpressão de SCD-1 em humanos pode estar envolvida no desenvolvimento de hipertrigliceridemia , aterosclerose e diabetes . Um estudo mostrou que a atividade da SCD-1 estava associada à hiperlipidemia hereditária . A deficiência de SCD-1 também demonstrou reduzir a síntese de ceramida ao diminuir a regulação da serina palmitoiltransferase. Consequentemente, isso aumenta a taxa de oxidação beta no músculo esquelético.

Em estudos de metabolismo de carboidratos, camundongos knockout SCD-1 mostraram aumento da sensibilidade à insulina . O oleato é o principal constituinte dos fosfolipídios da membrana e a fluidez da membrana é influenciada pela proporção de ácidos graxos saturados e monoinsaturados. Um mecanismo proposto é que um aumento na fluidez da membrana celular, consistindo principalmente de lipídios, ativa o receptor de insulina . Uma diminuição no conteúdo de MUFA dos fosfolipídios da membrana nos camundongos SCD-1 - / - é compensada por um aumento nos ácidos graxos poliinsaturados, aumentando efetivamente a fluidez da membrana devido à introdução de mais ligações duplas na cadeia de acila graxo.

Referências

Leitura adicional

links externos