Trogocitose - Trogocytosis

Reconstrução volumétrica a partir de fatias confocais de uma interface de células Ramos-RAW. Células Ramos (vermelhas) revestidas com RTX-Al488 (verde) e marcadas com PKH26 foram incubadas com células RAW por 45 minutos a 37 ° C. As células RAW foram marcadas com anti-CD11b-APC (ciano). A célula RAW trogocitou extensivamente o RTX e o PKH26. A inserção mostra a área pontilhada acima dela sem o canal PKH26 sobreposto, revelando a concentração de RTX-Al488 na interface célula-célula, caso contrário, esgotado do resto da célula Ramos. A reação de trogocitose foi interrompida por fixação 45 min após a co-incubação. As células Ramos têm aproximadamente 12 µm de diâmetro.

Trogocitose ( grego : trogo ; roer ) é um processo pelo qual os linfócitos ( células B , T e NK ) conjugados a células apresentadoras de antígenos extraem moléculas de superfície dessas células e as expressam em sua própria superfície. A reorganização molecular que ocorre na interface entre o linfócito e a célula apresentadora de antígeno durante a conjugação também é chamada de " sinapse imunológica ".

Etapas na descoberta da trogocitose

A primeira indicação para a existência desse processo data do final dos anos 70, quando vários grupos de pesquisa relataram a presença de moléculas inesperadas, como as moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) em células T. A noção de que fragmentos de membrana, e não moléculas isoladas, poderiam ser capturados por células T em células apresentadoras de antígeno foi sugerida pela captura de moléculas de MHC fundidas à proteína fluorescente verde (GFP) em sua porção intracelular. A demonstração de que fragmentos de membrana estavam envolvidos neste processo de transferência veio quando sondas fluorescentes incorporadas na membrana plasmática da célula apresentadora de antígeno, bem como moléculas não MHC, foram capturadas por células T junto com o antígeno.

Tipos de células realizando trogocitose

A trogocitose foi inicialmente documentada em células T, B e NK tanto in vivo quanto in vitro . Em células T e células B, a trogocitose é desencadeada quando o receptor de células T (TCR) nas células T ou o receptor de células B (BCR) nas células B interage com o antígeno reconhecido nas células apresentadoras de antígeno. Como nos linfócitos, a trogocitose ocorre com PMN ( leucócitos polimorfonucleares , também conhecidos como granulócitos) e está associada a ADCC eficaz (citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpos).

Foi demonstrado que, para iniciar ADCC in vitro, os PMNs devem aderir às células-alvo e formar junções firmes com células tumorais opsonizadas com anticorpos . Este agrupamento de células precede a troca mútua de lipídios da membrana entre a célula efetora e a célula alvo durante ADCC e não ocorre na ausência de anticorpos opsonizantes. A trogocitose também ocorre em monócitos e células dendríticas. Fora do sistema imunológico, transferência semelhante de fragmentos de membrana foi documentada entre espermatozoides e oócitos, um processo que se acredita contribuir para a fusão dos gametas.

Ultimamente, o termo tem sido atribuído a macrófagos, como a microglia residente no SNC, que são capazes de remover parcialmente pequenas porções de axônios neuronais durante o desenvolvimento pós-natal.

Mecanismos de trogocitose

A trogocitose envolve a transferência de fragmentos da membrana plasmática da célula de apresentação para o linfócito. A trogocitose é especificamente desencadeada pela sinalização do receptor de antígeno nas células T e B, pelo receptor inibidor e ativador do killer nas células NK e por vários receptores em outras células, incluindo o receptor Fc e o receptor de classe A eliminador. É provável que a trogocitose não envolva a captura de vesículas, como exossomos secretados por células apresentadoras de antígenos. Em vez disso, as moléculas podem se mover de células apresentadoras de antígenos para linfócitos transportados por nanotubos de membrana ou fragmentos de membrana podem ser rompidos por células T devido a forças físicas necessárias para a formação e deformação de sinapses imunológicas. Dependendo dos dois tipos de células envolvidos nos conjugados, a trogocitose pode ser unidirecional ou bidirecional. As proteínas transferidas por trogocitose são muitas e principalmente incluem proteínas inseridas ou intimamente associadas à membrana plasmática (proteínas que abrangem a bicamada lipídica ou inseridas nos folhetos extracelulares ou intracelulares). Por exemplo, recentemente foi demonstrado que os linfócitos humanos adquirem a proteína H-Ras da membrana interna , uma proteína G vital para as funções comuns dos linfócitos e um participante proeminente no câncer humano , a partir das células que examinam. A transferência era dependente do contato celular e ocorreu no contexto da formação do conjugado celular. Além disso, a aquisição de H-RasG12V oncogênico por linfócitos NK- e T teve funções biológicas importantes na adoção de linfócitos: a fosforilação ERK induzida por H-RasG12V transferida , aumento da secreção de interferon-γ e fator de necrose tumoral-α , proliferação de linfócitos aumentada e morte aumentada de células alvo mediada por NK.

Consequências fisiológicas

A trogocitose pode ter consequências fisiológicas de duas maneiras: ou porque as células "receptoras" adquirem e fazem uso de moléculas que normalmente não expressam ou porque as células "doadoras" são despojadas de moléculas, o que pode alterar sua interação com os parceiros celulares. Moléculas adquiridas, como moléculas regulatórias com componentes extracelulares ou intracelulares , podem alterar a atividade dos linfócitos e direcionar várias funções linfocitárias, como a migração para os tecidos lesados ​​adequados . Esses fragmentos de membrana plasmática adquiridos também podem contribuir para a capacidade de proliferação , porque os lipídios são componentes altamente energéticos, exigindo o estabelecimento. A trogocitose pode ter aparecido primeiro em organismos muito primitivos para se alimentar de outras células. A maioria das funções biológicas identificadas para trogocitose foram relatadas para linfócitos e células dendríticas. As principais descobertas ao longo dessas linhas são:

• linfócitos T citotóxicos com complexos de peptídeo antigênico-MHC capturados podem ser mortos por CTL específicos para este antígeno (um processo denominado fratricida )
• linfócitos T auxiliares tendo complexos de peptídeo antigênico-MHC capturados estão envolvidos em um loop de feedback regulatório negativo que leva à sua inativação
• células dendríticas despojadas de complexos de peptídeo antigênico-MHC por células T por meio de trogocitose contribuem para a maturação de afinidade da resposta de células T selecionando células T de alta afinidade
• a modulação negativa de moléculas coestimulatórias em células dendríticas mediadas por células T leva à regulação da resposta das células T
• transferência de antígeno entre células dendríticas por trogocitose favorece a reativação de células T de memória às custas de células T virgens
• a transferência de antígeno entre as células dendríticas por trogocitose contribui para a rejeição do aloenxerto

Implicações da trogocitose nas abordagens soroterapêuticas

Os anticorpos terapêuticos podem ser usados ​​para tratar o câncer. Um exemplo é o rituximabe , um anticorpo terapêutico usado no tratamento da leucemia linfocítica crônica , que reconhece a molécula CD20 expressa pelas células tumorais e leva à sua eliminação. No entanto, o uso de muito anticorpo resulta, em parte, da remoção dos complexos rituximabe-CD20 da superfície da célula tumoral por monócitos por meio de trogocitose. Esse efeito leva ao escape de células tumorais por modulação antigênica . Reduzir a dose de anticorpos terapêuticos para limitar a extensão da trogocitose pode melhorar sua eficácia terapêutica.

O epratuzumabe (um Mab CD22) atua usando trogocitose para transferir CD22 e outras proteínas de células B das células B para as células efetoras.

Ensaios baseados em trogocitose como ferramentas de imunomonitoramento

Os ensaios TRAP (TRogocytosis Analysis Protocol) permitem identificar, caracterizar e purificar células T e B reconhecendo seu antígeno específico com base em sua capacidade de extrair moléculas (nesse caso, sondas fluorescentes) da membrana plasmática de células apresentadoras de antígeno. Esses ensaios requerem equipamentos como citômetro de fluxo, mas são muito baratos, fáceis de realizar, rápidos (podem ser realizados em 3 horas) e aplicáveis ​​a qualquer população de células T ou B. Os ensaios TRAP foram usados ​​com sucesso para detectar respostas de células T contra infecções virais, câncer, doenças autoimunes e vacinas.

Veja também

O processo de Trogocitose é considerado diferente, mas semelhante aos processos não relacionados conhecidos como Fagocitose e Paracitofagia .

Referências