HRAS - HRAS
A GTPase HRas , do "vírus do sarcoma de rato Harvey", também conhecida como proteína transformadora p21, é uma enzima que em humanos é codificada pelo gene HRAS . O gene HRAS está localizado no braço curto (p) do cromossomo 11 na posição 15.5, do par de bases 522.241 ao par de bases 525.549. HRAS é uma pequena proteína G nas Ras da subfamília dos Ras superfamília de GTPases pequenas . Uma vez ligado ao trifosfato de guanosina , o H-Ras ativará uma quinase Raf como o c-Raf , a próxima etapa na via MAPK / ERK .
Função
A GTPase HRas está envolvida na regulação da divisão celular em resposta à estimulação do fator de crescimento . Os fatores de crescimento agem ligando-se aos receptores da superfície celular que se estendem pela membrana plasmática da célula. Uma vez ativados, os receptores estimulam eventos de transdução de sinal no citoplasma , um processo pelo qual proteínas e segundos mensageiros retransmitem sinais de fora da célula para o núcleo celular e instruem a célula a crescer ou se dividir. A proteína HRAS é uma GTPase e é um leitor precoce em muitas vias de transdução de sinal e é geralmente associada com as membranas das células , devido à presença de um isoprenilo grupo na sua extremidade C-terminal . O HRAS atua como uma chave liga / desliga molecular, uma vez ligado, ele recruta e ativa proteínas necessárias para a propagação do sinal do receptor, como c-Raf e PI 3-quinase . O HRAS se liga ao GTP no estado ativo e possui uma atividade enzimática intrínseca que cliva o fosfato terminal desse nucleotídeo, convertendo-o em GDP . Após a conversão de GTP em GDP, o HRAS é desativado. A taxa de conversão é geralmente lenta, mas pode ser acelerada dramaticamente por uma proteína acessória da classe da proteína ativadora de GTPase (GAP), por exemplo RasGAP . Por sua vez, o HRAS pode ligar-se a proteínas da classe do Fator de Troca do Nucleotídeo da Guanina (GEF), por exemplo SOS1 , que força a liberação do nucleotídeo ligado. Posteriormente, o GTP presente no citosol se liga e o HRAS-GTP se dissocia do GEF, resultando na ativação do HRAS. HRAS está na família Ras , que também inclui dois outros proto-oncogenes: KRAS e NRAS . Todas essas proteínas são reguladas da mesma maneira e parecem diferir amplamente em seus locais de ação dentro da célula.
Significado clínico
Síndrome de Costello
Pelo menos cinco mutações herdadas no gene HRAS foram identificadas em pessoas com síndrome de Costello . Cada uma dessas mutações altera um aminoácido em uma região crítica da proteína HRAS. A mutação mais comum substitui o aminoácido glicina pelo aminoácido serina na posição 12 (escrito como Gly12Ser ou G12S). As mutações responsáveis pela síndrome de Costello levam à produção de uma proteína HRAS permanentemente ativa. Em vez de desencadear o crescimento celular em resposta a sinais específicos de fora da célula, a proteína hiperativa direciona as células para crescer e se dividir constantemente. Essa divisão celular descontrolada pode resultar na formação de tumores cancerígenos e não cancerosos. Os pesquisadores não têm certeza de como as mutações no gene HRAS causam as outras características da síndrome de Costello (como retardo mental, características faciais distintas e problemas cardíacos), mas muitos dos sinais e sintomas provavelmente resultam de crescimento excessivo de células e células anormais
Câncer de bexiga
HRAS demonstrou ser um proto-oncogene . Quando mutados, os proto-oncogenes têm o potencial de fazer com que células normais se tornem cancerosas . Algumas mutações genéticas são adquiridas durante a vida de uma pessoa e estão presentes apenas em certas células. Essas alterações são chamadas de mutações somáticas e não são herdadas. Mutações somáticas no gene HRAS em células da bexiga foram associadas ao câncer de bexiga . Uma mutação específica foi identificada em uma porcentagem significativa de tumores de bexiga; esta mutação substitui um bloco de construção de proteína (aminoácido) por outro aminoácido na proteína HRAS. Especificamente, a mutação substitui o aminoácido glicina pelo aminoácido valina na posição 12 (escrito como Gly12Val, G12V ou H-RasV 12 ). A proteína HRAS alterada é permanentemente ativada dentro da célula. Essa proteína hiperativa direciona a célula para crescer e se dividir na ausência de sinais externos, levando à divisão celular descontrolada e à formação de um tumor. Mutações no gene HRAS também foram associadas à progressão do câncer de bexiga e a um risco aumentado de recorrência do tumor após o tratamento.
Outros cânceres
Mutações somáticas no gene HRAS estão provavelmente envolvidas no desenvolvimento de vários outros tipos de câncer. Essas mutações levam a uma proteína HRAS que está sempre ativa e pode direcionar as células para crescer e se dividir sem controle. Estudos recentes sugerem que as mutações HRAS são comuns na tireóide, carcinoma do ducto salivar, carcinoma epitelial-mioepitelial e câncer renal. O ganho do número de cópias do DNA de um segmento contendo HRAS está incluído em um padrão de todo o genoma, que foi encontrado para ser correlacionado com o resultado de um paciente com astrocitoma. A proteína HRAS também pode ser produzida em níveis mais elevados (superexpressa) em outros tipos de células cancerosas.
Referências
Leitura adicional
- McCormick F (dezembro de 1995). "Proteínas relacionadas com Ras na transdução de sinal e controle de crescimento". Reprodução e desenvolvimento molecular . 42 (4): 500–6. doi : 10.1002 / mrd.1080420419 . PMID 8607982 . S2CID 6507743 .
- Ayllón V, Rebollo A (2001). "Eventos celulares induzidos por Ras (revisão)". Molecular Membrane Biology . 17 (2): 65–73. doi : 10.1080 / 09687680050117093 . PMID 10989457 . S2CID 84294021 .
- Tennant RW, Stasiewicz S, Eastin WC, Mennear JH, Spalding JW (2002). "O camundongo transgênico Tg.AC (v-Ha-ras): natureza do modelo". Patologia Toxicológica . 29 Suplemento (5): 51–9. doi : 10.1080 / 019262301753178474 . PMID 11695562 . S2CID 20211777 .
- Mascaux C, Iannino N, Martin B, Paesmans M, Berghmans T, Dusart M, Haller A, Lothaire P, Meert AP, Noel S, Lafitte JJ, Sculier JP (janeiro de 2005). "O papel do oncogene RAS na sobrevida de pacientes com câncer de pulmão: uma revisão sistemática da literatura com meta-análise" . British Journal of Cancer . 92 (1): 131–9. doi : 10.1038 / sj.bjc.6602258 . PMC 2361730 . PMID 15597105 .
- Harms KL, Chen X (maio de 2006). "p19ras traz uma nova reviravolta na regulação de p73 por Mdm2". STKE da ciência . 2006 (337): pe24. doi : 10.1126 / stke.3372006pe24 . PMID 16738062 . S2CID 22706614 .
links externos
- GeneReviews / NCBI / NIH / UW entrada na síndrome Costello
- HRAS + proteína, + humano na Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos ( Medical Subject Headings) (MeSH)