AGGF1 - AGGF1
O fator angiogênico com patch G e domínios FHA 1 é uma proteína que em humanos é codificada pelo gene AGGF1 .
AGGF1 é um gene humano que funciona como um fator angiogênico com um patch G e domínio associado a forkhead . Este gene é predominantemente expresso em células endoteliais rechonchudas ativadas e atua regulando a angiogênese e o desenvolvimento vascular. AGGF1 é conhecido por interagir com uma ampla gama de proteínas envolvidas no desenvolvimento vascular. Mutações em AGGF1 foram implicadas em vários tipos de câncer e é conhecido por causar a rara condição congênita, a síndrome de Klippel-Trenaunay .
Gene
O gene foi originalmente denominado VG5Q, indicando que era um gene vascular no cromossomo 5, mas o nome foi alterado posteriormente para refletir sua função, em vez de apenas sua localização.
O promotor do gene AGGF1 não contém uma caixa TATA e contém 2 locais de início da transcrição que são -367 e -364 pares de bases à frente do local de início da tradução de base. O promotor do gene contém mais de 50 ilhas CpG , o que o torna um alvo de metilação do DNA . AGGF1 é regulado por 2 locais repressores e 2 locais ativadores. Embora a presença de 2 locais repressores e 2 ativadores seja clara, o único fator de transcrição conhecido que regula AGGF1 é o GATA1. GATA1 se liga a montante do promotor do gene AGGF1 em -295 e -300, e a ligação de GATA1 levará ao aumento da expressão de AGGF1. Para que o gene seja totalmente expresso, ambos os sítios ativadores devem ser ligados pelos fatores de transcrição, GATA1 e outro fator desconhecido.
Proteína
Para formar uma proteína, um transcrito de mRNA deve ser transcrito a partir do DNA. Para AGGF1, o transcrito do mRNA contém 14 exons e 34 807 nucleotídeos.
Esta proteína contém 714 aminoácidos e tem um peso molecular de 80997 Da. Ele contém um domínio em espiral enrolada nas posições 18-88 e um domínio OCRE no terminal N . O domínio do patch G está localizado nos aminoácidos 619-663, enquanto o domínio associado à forkhead está localizado nos aminoácidos 435-508. Embora seja conhecido que esses domínios estão presentes na proteína, seu papel na função da proteína permanece obscuro.
AGGF1 foi o terceiro gene humano haploinsuficiente identificado. Haploinsuficiência significa que AGGF1 é "dependente da dose", portanto, quaisquer reduções no produto proteico podem ter consequências fenotípicas no desenvolvimento vascular do organismo.
Expressão
AGGF1 é amplamente expresso durante a especificação inicial da veia embrionária e a expressão aumenta quando as células endoteliais são ativadas. Embora AGGF1 seja predominantemente funcional em células endoteliais , células do músculo liso vascular e osteoblastos , também tem atividade em mastócitos , células cardíacas, células de Kupffer e células-tronco hematopoiéticas . O mRNA de AGGF1 foi detectado no coração, rins e membros, o que indica que a proteína provavelmente também funciona nesses órgãos. A proliferação de células do músculo liso vascular é inibida quando o AGGF1 é expresso. Foi descoberto que AGGF1 é altamente expresso em alguns tumores malignos que implicaram AGGF1 no câncer. Modelos in vitro mostraram que AGGF1 se localiza na periferia da célula e diretamente fora da célula.
Dependendo do tipo de mutação, as mutações de AGGF1 podem ser letais no genótipo heterozigoto ou homozigoto devido à sua haploinsuficiência. Os modelos de camundongos mostraram que as mutações heterozigotas podem causar fatalidade devido à hemorragia, enquanto as mutações homozigotas podem impedir a diferenciação adequada das células-tronco.
Homologia
Aggf1 não é exclusivo para humanos. Este gene é conservado em muitas espécies, como chimpanzés, macacos Rhesus, cães, vacas, camundongos, ratos, galinhas e sapos. Existem 212 organismos que possuem genes que são ortólogos para AGGF1.
Dentro do cromossomo humano, existem pseudogenes relacionados ao AGGF1 localizados nos cromossomos 3, 4, 10 e 16 que provavelmente surgiram devido a eventos de translocação .
Função
AGGF1 funciona para regular a angiogênese e o desenvolvimento vascular. A ontologia genética também implicou AGGF1 na adesão celular, regulação positiva da angiogênese e proliferação de células endoteliais. Além disso, foi demonstrado que o AGGF1 protege contra inflamação e lesões isquêmicas. Durante a embriogênese, o AGGF1 é necessário para a especificação de células-tronco hematopoéticas e a diferenciação de linhagens de células hematopoiéticas e endoteliais. Especificamente, ele regula a caderina endotelial vascular (VE-caderina) inibindo a fosforilação da caderina e aumentando sua presença na membrana plasmática das células endoteliais. AGGF1 é crítico para a especificação de veias e hemanigioblastos multipotentes , anti-inflamatórios, angiogênese tumoral e inibição da permeabilidade vascular. Além disso, ativa a autofagia em tipos específicos de células, como células endoteliais , células cardíacas HL1 e H9C2 e células do músculo liso vascular .
Interações
AGGF1 interage direta e indiretamente com muitas proteínas. Existem interações diretas entre AGGF1 e TNFSF12 , outro fator angiogênico secretado, que leva ao aumento da angiogênese. AGGF1 atua a montante de genes de hemangioblast, como scl, fil1 e etsrp. AGGF1 atua de forma semelhante ao VEGF - outro gene implicado no crescimento vascular. Além disso, o AGGF1 é conhecido por ativar as subunidades catalíticas e regulatórias da PI3K . Isso leva à ativação a jusante da via de sinalização AKT , GSK3b e p70S6K que leva à especificação da veia e angiogênese. AGGF1 também interage com marcadores específicos da veia, como em flt4 , dab2 e ephB4 . Ccl2 também demonstrou interagir com AGGF1 em hepatócitos através do bloqueio de NF-κB / p65 de ligação a Ccl2. A atividade AGGF1 é eliminada quando Elk é superexpresso. AGGF1 regula a autofagia regulando a expressão de genes JNK. SMAD7 e Aggf1 directamente interagem no fígado a fibrogénese inibição. A presença de DNMT3b irá reprimir AGGF1 agindo na região promotora do gene.
Significado clínico
Síndrome de Klippel-Trenaunay
Mutações heterogêneas neste gene, causando desregulação da expressão, podem levar às malformações vasculares associadas à síndrome de Klippel-Trenaunay (KTS). Devido à natureza haploinsuficiente do AGGF1, os indivíduos que possuem até mesmo um alelo mutante podem ter KTS. Estudos feitos em modelos de camundongos mostraram hemorragias frequentes e aumento da permeabilidade vascular em camundongos que são heterozigotos para Aggf1. Uma translocação entre o braço q do cromossomo 5 na região 13 na banda 3 e o braço p do cromossomo 11 na região 15 na banda 1 foi implicada no KTS. Esta translocação afeta o promotor AGGF1, portanto, há um aumento de 3 vezes na produção de proteína. Polimorfismos de nucleotídeo único no íntron 11 e exon 7 foram associados à suscetibilidade a KTS, embora nenhum desses SNPs resultou em uma mudança de aminoácido. Em um ponto, o alelo E133K foi pensado para ser um hotspot mutacional - devido à fosforilação alterada - causando KTS, mas desde então foi descoberto que até 3,3% da população são portadores da mutação.
Doença cardíaca
AGGF1 também foi implicado no tratamento após dano às células do músculo liso vascular devido à doença arterial coronariana e infarto do miocárdio . Ao bloquear a permeabilidade vascular e regular a troca fenotípica das células do músculo liso vascular, a terapia com proteína AGGF1 está sendo investigada como um novo método de tratamento de ambas as doenças.
Câncer
O AGGF1 aberrante tem sido implicado em vários cânceres e funções na iniciação e progressão tumoral. Por exemplo, a sobrevivência do carcinoma hepatocelular e do câncer gástrico está relacionada aos níveis de expressão de AGGF1 em tumores. Foi descoberto que AGGF1 tem maior expressão em tumores do que nos tecidos circundantes, e níveis mais altos de AGGF1 estão associados a um prognóstico ruim do paciente.
Veja também
Referências
Leitura adicional
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links externos
- Localização do genoma humano AGGF1 e página de detalhes do gene AGGF1 no navegador do genoma UCSC .