ATP citrato liase - ATP citrate lyase

ATP citrato liase humana
Estrutura cristalina da ATP citrato liase humana em complexo com citrato, coenzima A e Mg.ADP.
Identificadores
Símbolo	ACLY
Alt. símbolos	ACL
Gene NCBI	47
HGNC	115
OMIM	108728
PDB	3MWE, 3PFF, 5TDE, 5TDF, 5TDM, 5TDZ, 5TE1, 5TEQ, 5TES, 5TET, 6HXH, 6HXK, 6HXL, 6HXM, 6O0H, 6QFB 3MWD, 3MWE, 3PFF, 5TDZ, 5TDF, 5TTETES, 5TDZ, 5TDF1, 5TTET, 5TDMT, 5 , 5TET, 6HXH, 6HXK, 6HXL, 6HXM, 6O0H, 6QFB
RefSeq	NM_001096
UniProt	P53396
Outros dados
Número CE	2.3.3.8
Locus	Chr. 17 q21.2
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A ATP citrato liase (ACLY) é uma enzima que em animais representa uma etapa importante na biossíntese de ácidos graxos . Ao converter citrato em acetil-CoA , a enzima liga o metabolismo de carboidratos , que produz citrato como intermediário , com a biossíntese de ácidos graxos , que consome acetil-CoA. Nas plantas, a ATP citrato liase gera precursores citosólicos de acetil-CoA de milhares de metabólitos especializados , incluindo ceras , esteróis e policetídeos .

Função

A ATP citrato liase é a principal enzima responsável pela síntese da acetil-CoA citosólica em muitos tecidos. A enzima é um tetrâmero de subunidades aparentemente idênticas. Em animais, o produto, acetil-CoA, é utilizado em várias vias biossintéticas importantes, incluindo lipogênese e colesterogênese . É ativado pela insulina.

Em plantas, a ATP citrato liase gera acetil-CoA para metabólitos sintetizados citosolicamente; O acetil-CoA não é transportado através das membranas subcelulares das plantas. Esses metabólitos incluem: ácidos graxos alongados (usados ​​em óleos de sementes, fosfolipídios de membrana , as porções de ceramida de esfingolipídios , cutícula , cutina e suberina ); flavonóides ; ácido malônico ; fenólicos acetilados , alcalóides , isoprenóides , antocianinas e açúcares ; e isoprenóides derivados de mevalonato (por exemplo, sesquiterpenos , esteróis, brassinosteróides ); derivados malonil e acil (d-aminoácidos, flavonóides malonilados, proteínas aciladas, preniladas e malonadas). A biossíntese de novo de ácidos graxos em plantas ocorre em plastídios ; portanto, ATP citrato liase não é relevante para esta via.

Reação

A ATP citrato liase é responsável por catalisar a conversão de citrato e Coenzima A (CoA) em acetil-CoA e oxaloacetato , impulsionada pela hidrólise de ATP . Na presença de ATP e CoA, a citrato liase catalisa a clivagem do citrato para produzir acetil CoA, oxaloacetato , difosfato de adenosina (ADP) e ortofosfato (P _i ):

citrato + ATP + CoA → oxaloacetato + Acetil-CoA + ADP + P _i

Esta enzima recebeu anteriormente o número EC 4.1.3.8.

Localização

A enzima é citosólica em plantas e animais.

Estrutura

A enzima é composta por duas subunidades em plantas verdes (incluindo Chlorophyceae , Marchantimorpha , Bryopsida , Pinaceae , monocotiledôneas e eudicotiledôneas ), espécies de fungos , glaucófitas , Chlamydomonas e procariotos .

As enzimas ACL animais são homoméricas; uma fusão dos genes ACLA e ACLB provavelmente ocorreu no início da história evolutiva deste reino.

A ATP citrato-liase de mamífero tem um domínio de ligação de citrato N-terminal que adota uma dobra de Rossmann , seguida por um domínio de ligação CoA e um domínio CoA-ligase e finalmente um domínio C-terminal de citrato sintase. A fenda entre os domínios de ligação da CoA e da citrato sintase forma o sítio ativo da enzima, onde o citrato e a acetil-coenzima A se ligam.

Em 2010, uma estrutura de ATP citrato liase humana truncada foi determinada usando difração de raios-X para uma resolução de 2,10 Å . Em 2019, uma estrutura de comprimento total de ACLY humano em complexo com os substratos coenzima A, citrato e Mg.ADP foi determinada por cristalografia de raios-X para uma resolução de 3,2 Å. Além disso, em 2019, uma estrutura de comprimento total de ACLY em complexo com um inibidor foi determinada por métodos crio-EM para uma resolução de 3,7 Å. Estruturas adicionais de ACLY-A / B heteromérico da bactéria enxofre verde Chlorobium limicola e o archaeon Methanosaeta concilii mostram que a arquitetura de ACLY é evolutivamente conservada . Estruturas ACLY de comprimento total mostraram que a proteína tetramérica oligomeriza através de seu domínio C-terminal. O domínio C-terminal não foi observado nas estruturas cristalinas truncadas previamente determinadas. A região C-terminal de ACLY se reúne em um módulo tetramérico que é estruturalmente semelhante à citril-CoA liase (CCL) encontrada em bactérias de ramificação profunda. Este módulo CCL catalisa a clivagem do intermediário citril-CoA nos produtos acetil-CoA e oxaloacetato.

Farmacologia

A ação da enzima pode ser inibida pelo conjugado da coenzima A do ácido bempedóico , um composto que reduz o colesterol LDL em humanos. A droga foi aprovada pela Food and Drug Administration em fevereiro de 2020 para uso nos Estados Unidos.

Referências

Leitura adicional

links externos

• ATP citrato-ligase , na Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos Medical Subject Headings (MeSH)

Este artigo incorpora texto da Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos , que é de domínio público .