Agatoxina - Agatoxin
As agatoxinas são uma classe de poliamina quimicamente diversa e toxinas peptídicas que são isoladas do veneno de várias aranhas. Seu mecanismo de ação inclui o bloqueio de canais iônicos dependentes de glutamato , canais de sódio dependentes de voltagem ou canais de cálcio dependentes de voltagem . A agatoxina deve o seu nome à aranha teia de funil ( Agelenopsis aperta ) que produz um veneno contendo várias agatoxinas. Existem diferentes agatoxinas. As ω-agatoxinas têm aproximadamente 100 aminoácidos de comprimento e são antagonistas dos canais de cálcio sensíveis à voltagem e também bloqueiam a liberação de neurotransmissores. Por exemplo, a ω-agatoxina 1A é um bloqueador seletivo e bloqueará os canais de cálcio do tipo L, enquanto que a ω -agatoxina 4B inibirá os canais de cálcio do tipo P sensíveis à voltagem. As μ -agatoxinas atuam apenas nos canais de sódio dependentes de voltagem dos insetos.
Isolamento
O veneno da Agelenopsis aperta está localizado em duas glândulas, que estão localizadas nas duas bases das presas . A ejeção do veneno ocorre por meio da contração dos músculos ao redor. Para obter esse veneno, a aranha é ordenhada por estimulação elétrica. O veneno bruto é dissolvido em um plasma EDTA para evitar a proteólise. A purificação da agatoxina é realizada por um procedimento de HPLC .
Estrutura
As agatoxinas podem ser divididas em três subclasses estruturais principais:
Alfa-agatoxinas
As alfa-agatoxinas são compostas por poliaminas que estão ligadas a uma porção aromática (ver por exemplo AG 489 ).
Mu-agatoxinas
Mu-agatoxinas são peptídeos C-terminalmente amidados, consistindo de 35-37 aminoácidos e são restritos por quatro ligações dissulfeto intramoleculares .
Subtipo | Comprimento de aminoácido | MW (Da) | UniProt |
---|---|---|---|
1 | 36 | 4273 | P11057 |
2 | 37 | 4110 | P11058 |
3 | 38 | 4197 | P60178 |
4 | 37 | 4208 | P60178 |
5 | 37 | 4208 | P11061 |
6 | 37 | 4168 | P11062 |
Ômega-agatoxinas
As ômega-agatoxinas, por sua vez, são subdivididas em quatro classes com base em suas estruturas primárias, propriedades bioquímicas e especificidade dos canais de cálcio.
Subtipo | Comprimento de aminoácido | MW (Da) | UniProt |
---|---|---|---|
I A | 112 | 12808 | P15969 |
IB | P15969 | ||
IIA | P15971 | ||
IIIA | 76 | 8518 | P33034 |
IIIB | 76 | 8620 | P81744 |
IIIC | P81745 | ||
IIID | P81746 | ||
IVA | 48 | 5210 | P30288 |
IVB | 83 | 9167 | P37045 |
Em várias das ômega-agatoxinas contêm um ou mais D-aminoácidos que são produzidos a partir de L-aminoácidos através da ação de isomerases peptídicas.
Alvos moleculares
- Alfa-agatoxina: bloqueia os canais do receptor ativados pelo glutamato nos terminais neuronais pós-sinápticos de insetos e mamíferos. A alfa-agatoxina tem uma função antagônica em mamíferos, incluindo os receptores NMDA e AMPA .
- Mu-agatoxina: é um modificador específico dos canais de sódio ( canais de sódio ativados por voltagem pré-sinápticos), na articulação neuromuscular de um inseto. Mu-agatoxin não terá efeito em outras espécies.
- Omega-agatoxina: em geral os tipos IA e IIA afetam os canais de cálcio dos insetos, enquanto os tipos IIIA e IVA afetam os canais de cálcio em vertebrados. Existem dois grupos principais dentro dos canais de cálcio ativados por voltagem; o canal de cálcio ativado por alta voltagem e o canal de cálcio ativado por baixa voltagem. Os canais de cálcio com baixa ativação são ativados por uma despolarização menor e mostram uma rápida inativação dependente de voltagem. Os canais ativados por alta voltagem são ativados por uma grande despolarização e inativam mais lentamente. A ω-agatoxina bloqueia apenas os canais de cálcio do tipo P / Q que são ativados por voltagem.
- Os tipos IA e IIA bloqueiam os canais de cálcio pré-sinápticos nos terminais pré-sinápticos da junção neuromuscular dos insetos. Desse modo, o tipo IIA também pode bloquear os canais de cálcio pré-sinápticos na junção neuromuscular dos vertebrados.
- O tipo IIIA bloqueia a corrente iônica do tipo L nas células do miocárdio. Ele também bloqueia outros canais de cálcio neuronais, incluindo N- , P / Q, e os canais de cálcio tipo-R .
- O tipo IVA tem alta afinidade e especificidade para os canais de cálcio do tipo P e Q.
Mecanismo de ação
- Alfa-agatoxina - Ao injetar alfa-agatoxina na junção neuromuscular, o canal ativado do glutamato pós-juncional é bloqueado e, portanto, o EJP ( potencial juncional excitatório ). Isso só acontecerá se a sinapse for ativada durante a exposição à toxina. Quando já houver um EJP, ele será reduzido rapidamente. Se a toxina for aplicada sem nenhuma atividade sináptica, não haverá bloqueio. A taxa de recuperação do EJP será mais lenta quando o neurotransmissor glutamato estiver presente.
- Mu-agatoxina - a modificação dos canais de sódio leva a um aumento da sensibilidade desses canais e, portanto, o limiar de excitação será desviado para baixo. Isso resulta em uma probabilidade elevada de os canais de sódio se abrirem, levando à despolarização. O influxo de cálcio ocorrerá e, devido ao aumento da frequência das correntes pós-sinápticas excitatórias espontâneas, ocorrerá a liberação de neurotransmissores. Os potenciais de ação repetitiva dos neurônios motores serão estabelecidos.
- Omega-agatoxina - Em geral, ω-agatoxina bloqueia os canais de cálcio pré-sinápticos, de modo que o influxo de cálcio será reduzido. Isso resulta em uma liberação diminuída de neurotransmissor na fenda sináptica. Existem vários subtipos que podem interferir uns nos outros e tornar o bloqueio um processo dinâmico. Quando ω-agatoxina-IA e ω-agatoxina-IIA são injetados separadamente, eles bloqueiam parcialmente a liberação do transmissor. Mas quando eles forem injetados juntos, isso leva a um bloqueio completo do EJP.
Toxicidade
A alfa-agatoxina causa uma paralisia reversível rápida em insetos, enquanto a agatoxina mu causa uma paralisia lenta e de longa duração. Quando as duas toxinas são injetadas ao mesmo tempo, elas são sinérgicas. Portanto, a co-injeção dessas toxinas leva à paralisia por um período de tempo muito longo, possivelmente eterno. A injeção de ômega-agatoxina causa espasmos que levam a uma paralisia progressiva que acabará por levar à morte dos insetos. Essas toxinas produzem sintomas leves em humanos, incluindo dor e inchaço. Como os insetos têm um repertório muito menor de canais de cálcio dependentes de voltagem e têm uma farmacologia diferente dos vertebrados, os efeitos podem variar entre as espécies.
Referências
links externos
- mu-agatoxin + I nos títulos de assuntos médicos da Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA (MeSH)
- ômega-agatoxina + I nos títulos de assuntos médicos da Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA (MeSH)
- ômega-agatoxina + II nos títulos de assuntos médicos da Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA (MeSH)
- ômega-agatoxina + III nos cabeçalhos de assuntos médicos da Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA (MeSH)
- ômega-Agatoxina + IVA na Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos. Cabeçalhos de Assuntos Médicos (MeSH)
- ômega-Agatoxina + IVB na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA. Cabeçalhos de Assuntos Médicos (MeSH)
- ômega-agatoxina + Tsukuba nos cabeçalhos de assuntos médicos da Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA (MeSH)