Canal de cálcio tipo N - N-type calcium channel

Os canais de cálcio do tipo N, também chamados de canais de Ca v 2.2, são canais de cálcio dependentes de voltagem localizados principalmente nos terminais nervosos e nos dendritos, bem como nas células neuroendócrinas. (Catterall WA, Perez-Reyes E, Snutch TP, Striessnig J. Voltage-gated cálcio channels (version 2019.4) in the IUPHAR / BPS Guide to Pharmacology Database. IUPHAR / BPS Guide to Pharmacology CITE. 2019; 2019 (4). Disponível. de: https://doi.org/10.2218/gtopdb/F80/2019.4 .) O canal N de cálcio consiste em várias subunidades: a subunidade primária α1B e as subunidades auxiliares α2δ e β. A subunidade α1B forma o poro através do qual o cálcio entra e ajuda a determinar a maioria das propriedades do canal. Esses canais desempenham um papel importante na neurotransmissão durante o desenvolvimento. No sistema neurológico adulto, os canais de cálcio do tipo N estão criticamente envolvidos na liberação de neurotransmissores e nas vias da dor. Os canais de cálcio do tipo N são o alvo da ziconotida , a droga prescrita para aliviar a dor intratável do câncer. Existem muitos bloqueadores dos canais de cálcio do tipo N conhecidos que funcionam para inibir a atividade do canal, embora os bloqueadores mais notáveis ​​sejam as ω-conotoxinas .

Estrutura Cristalina do Canal Tipo N

Estrutura

Os canais de cálcio do tipo N são categorizados como canais ativados por alto limiar e vistos na família de genes Cav2. A estrutura do canal de cálcio do tipo N é muito semelhante a outros canais dependentes de voltagem . A parte mais importante do canal é o poro real que é formado pela subunidade α1B. Este poro é o local de importação dos íons extracelulares. A subunidade α1B tem tantas como 2000 aminoidos resuos dentro de uma sequência de aminoácidos com a estrutura transmembranar com um poro. Está organizado em 6 seis segmentos (S1-S6). S1, S2, S3, S5 e S6 são hidrofóbicos, enquanto S4 serve como sensor de tensão. Além disso, há um loop associado à membrana entre S5 e S6. A atividade do poro é modulada por 4 subunidades: uma subunidade β intracelular, uma subunidade gama transmembrana e um complexo de subunidades alfa-2 e delta.

Além da subunidade α1B codificada pelo gene CACNA1B , as seguintes subunidades auxiliares estão presentes no canal de cálcio do tipo N:

Função

Os canais de cálcio do tipo N são importantes na liberação de neurotransmissores porque estão localizados nos terminais sinápticos . No sistema nervoso periférico , os canais do tipo N são conhecidos por estarem envolvidos na liberação de muitos neurotransmissores como glutamato, GABA, acetilcolina, dopamina e norepinefrina. Quando o cálcio extracelular flui para os canais de cálcio do tipo N devido a um potencial de ação, ele dispara a fusão das vesículas secretoras. Estudos sobre o sistema cardiovascular revelam que quando a ω-Conotoxina é introduzida, ela causa a inibição da norepinefrina , e isso mostra que apenas o canal de cálcio do tipo N, e não os canais de cálcio do tipo P / Q / L, estão envolvidos na liberação de norepinefrina . Nos rins, o bloqueio dos canais de cálcio do tipo N reduz a pressão glomerular por meio da dilatação das arteríolas. Foi demonstrado que os canais de cálcio do tipo N desempenham um papel na localização do crescimento de neurites no sistema nervoso simpático, na pele e na medula espinhal. O crescimento da neurita mostrou ser inibido por meio de uma interação entre a laminina e a 11ª alça da estrutura do canal de cálcio tipo n. Foi sugerido que o crescimento de neuritos é inibido pelo influxo de cálcio através do cone de crescimento, e isso acontece quando o canal Cav2.2 entra em contato com a laminina 2 e, em resposta, pode induzir uma ativação por estiramento do canal de cálcio tipo N .

Bloqueadores

Ziconotida 1DW5

Na via da dor, os canais de cálcio do tipo N servem para regular os sinais de dor enviados do sistema nervoso periférico para o Sistema Nervoso Central . Embora muitos bloqueadores dos canais de cálcio do tipo N sejam conhecidos, os mais potentes e seletivos pertencem à família das conotoxinas .

Lista de bloqueadores do canal de cálcio do tipo N:

  • Pregabalina inibe não seletivamente os canais de cálcio do tipo N ao se ligar à subunidade auxiliar α2δ
  • TROX-1
  • Ziconotida , uma versão sintética de uma das conotoxinas

Mutações

Uma rara mutação de ganho de função no gene CACNA1B que codifica a subunidade α1B do canal de cálcio do tipo N foi sugerida como a causa de vários casos de síndrome de mioclonia-distonia, embora essa sugestão tenha sido contestada. Mutações de perda de função CACNA1B foram encontradas na epilepsia-discinesia progressiva.

Significado clínico

A alteração dos canais de cálcio do tipo N em processos terapêuticos ocorre de quatro maneiras principais; através do bloqueio de peptídeos do canal de cálcio do tipo N , interferência do fluxo de íons através do próprio canal, ativação da sinalização acoplada à proteína G e interferência das vias da proteína G. Estudos demonstraram que a injeção intratecal do inibidor dos canais de cálcio ziconotida , para bloquear os canais de cálcio do tipo N, produziu alívio da dor intratável. O bloqueio do canal de cálcio tipo N é uma estratégia terapêutica potencial para o tratamento do alcoolismo . Como a exposição prolongada ao álcool ao longo do tempo é conhecida por aumentar a função do canal do tipo N, experimentos mostraram que o uso de antagonistas do tipo N para diminuir a atividade do canal resultou na redução do consumo voluntário de álcool em camundongos.

Referências

Leitura adicional