Vacina contra o câncer direcionada às células T CD4 + - Cancer vaccine targeting CD4+ T cells
A vacina contra o câncer direcionada às células T CD4 + é um tipo de vacina usada para tratar o câncer existente . As células cancerosas geralmente não podem ser reconhecidas pelo sistema imunológico humano e, portanto, não podem ser destruídas. Alguns pesquisadores afirmam que o câncer pode ser tratado aumentando a resposta das células T , especialmente as células T CD4 + , às células cancerosas por meio da injeção da vacina contra o câncer .
Mecanismo
As células T CD4 + promovem a imunidade antitumoral por meio de vários mecanismos, incluindo o aumento da apresentação do antígeno , coestimulação , homing de células T, ativação de células T e função efetora. Esses efeitos são mediados em locais de iniciação de células T e no microambiente tumoral . Diversas abordagens de vacinas contra o câncer induzem respostas de células T CD4 + duráveis e têm atividade clínica promissora. Este tipo de vacina pode ser realizado por proteínas de fusão de DNA recombinante expressas em E. coli . A proteína MAGE-3 já foi utilizada no tratamento do câncer de pulmão e recebeu feedback positivo.
Vantagens
Estudos recentes mostram o papel crucial da proliferação de células T CD4 + T h 1 efetoras ativadas em proliferação na imunidade antitumoral eficaz e revelam que as células T CD4 + induzem um controle tumoral imunomediado mais durável do que as células T CD8 + . Embora as células T CD4 + sejam conhecidas por desempenhar um papel central na regulação de virtualmente todas as respostas imunes específicas do antígeno , o papel que desempenham nas respostas imunológicas aos antígenos tumorais não foi amplamente estudado em comparação com as células T CD8 + . Isso se deve ao fato de que a maioria dos tumores são positivos para MHC classe I, mas negativos para MHC classe II , e os linfócitos T citotóxicos CD8 + (CTLs) são capazes de induzir a morte do tumor mediante reconhecimento direto de antígenos peptídicos apresentados pelo MHC classe I do tumor moléculas.
Esta preferência tem sido reforçada por numerosos estudos de transferência adoptiva em que T CD8 + linhas de células T e CD8 + clones específicos para antigénios tumorais (que foram estimulados in vitro ) pode mediar a imunidade anti-tumoral quando transferidos de volta em hospedeiros com tumor; Além disso, relatórios recentes sugerem que a imunização (usando adjuvantes ou culas dendricas com péptidos tumorais puras) pode resultar na imunidade anti-tumor produtiva que é restrita por MHC de classe I .
Finalmente, a eliminação de células T CD8 + de camundongos anula, pelo menos parcialmente, a imunidade antitumoral induzida pela maioria das vacinas contra o câncer. Da mesma forma, um papel crítico para células T CD4 + na imunidade antitumoral induzida foi consistentemente demonstrado em experimentos de vacina / desafio empregando depleção de células T CD4 + mediada por anticorpos ou usando camundongos knockout para CD4 . A revogação da imunidade antitumoral em camundongos knockout para CD4 ou camundongos depletados de células T CD4 + foi demonstrada em casos de vacinas baseadas em células, vacinas virais recombinantes e vacinas bacterianas recombinantes . Embora a maioria dos experimentos de transferência adotiva tenham sido realizados com células T CD8 + específicas de tumor, clones de células T CD4 + ativados específicos para o vírus da leucemia murina demonstraram conferir imunidade antitumoral sistêmica após transferência para hospedeiros portadores de tumor.
Experimentos
As células T CD4 + já foram induzidas com sucesso em pacientes com carcinoma de pulmão de células não pequenas vacinados com a proteína recombinante MAGE-3. Duas coortes foram analisadas: uma recebendo proteína MAGE-3 sozinha e uma recebendo proteína MAGE-3 com adjuvante AS028. De nove pacientes na primeira coorte, três desenvolveram títulos marginais de anticorpos e outro teve uma resposta de células T CD8 + ao peptídeo restrito a HLA-A2 MAGE-3 271–279.
Em contraste, de oito pacientes da segunda coorte vacinados com proteína MAGE-3 e adjuvante, sete desenvolveram anticorpos de alto título para MAGE-3, e quatro tiveram uma forte resposta concomitante de células T CD4 + ao peptídeo restrito a HLA-DP4 243- 258. Um paciente desenvolveu simultaneamente células T CD8 + para o peptídeo restrito ao HLA-A1 168-176. A nova metodologia de monitoramento usada neste estudo MAGE-3 estabeleceu que a vacinação de proteína induz respostas claras de células T CD4 + para avaliação adicional de respostas imunes integradas em ambientes de vacina e para otimizar essas respostas para benefício clínico.
Estudos indicaram que as células T CD4 + in vivo têm a capacidade de aumentar a atividade das células T CD8 + e, mais importante, ajudam a manter a resposta imunológica por períodos sustentados de tempo. Portanto, parece provável que a atividade antitumoral ideal só pode ser alcançada se as células T específicas do tumor CD4 + e CD8 + forem induzidas. A inclusão de epítopos CD4 + em estudos de vacinação MAGE-3 foi recentemente facilitada pela identificação de vários epítopos restritos a HLA-DR e um epítopo restrito a HLA-DP4.
Testes clínicos
Os estudos de vacinação clínica usando proteínas recombinantes de comprimento total têm a vantagem de que esta forma de antígeno inclui potencialmente a gama completa de epítopos para células T CD4 + e CD8 + . Além disso, é provável que a vacinação com proteínas leve à apresentação de epítopos no contexto de vários alelos HLA e, portanto, esse tipo de vacina deve ser aplicável a qualquer paciente, independentemente da restrição de HLA.
Até o momento, apenas um estudo clínico usando a proteína MAGE-3 como vacina foi relatado. Usando uma abordagem de clonagem, um paciente demonstrou ter uma resposta de células T CD4 + ao peptídeo 267-282 restrito a HLA-DR1.
Trabalho futuro
Neste ponto, não foram coletados dados suficientes de testes em humanos. Como resultado, os efeitos colaterais ou os resultados a longo prazo ainda são desconhecidos. Além disso, o trabalho futuro deve otimizar ainda mais os adjuvantes vacinais e as terapias combinadas que incorporam vacinas com peptídeos auxiliares.