Determinação do destino da célula - Cell fate determination

No campo da biologia do desenvolvimento , um dos objetivos é entender como uma determinada célula se desenvolve em um tipo de célula final, conhecido como determinação do destino. Dentro de um embrião, vários processos atuam no nível celular e tecidual para criar um organismo. Esses processos incluem proliferação celular , diferenciação , movimento celular e morte celular programada. Cada célula em um embrião recebe sinais moleculares de células vizinhas na forma de proteínas, RNAs e até mesmo interações de superfície. Quase todos os animais passam por uma sequência semelhante de eventos durante o desenvolvimento inicial, um processo conservado conhecido como embriogênese . Durante a embriogênese, as células existem em três camadas germinativas e sofremgastrulação . Embora a embriogênese tenha sido estudada por mais de um século, foi apenas recentemente (nos últimos 25 anos ou mais) que os cientistas descobriram que um conjunto básico das mesmas proteínas e mRNAs está envolvido na embriogênese . A conservação evolutiva é uma das razões pelas quais sistemas modelo como a mosca ( Drosophila melanogaster ), o camundongo ( Mus musculus ) e outros organismos são usados ​​como modelos para estudar a embriogênese e a biologia do desenvolvimento. O estudo de organismos modelo fornece informações relevantes para outros animais, incluindo humanos. Ao estudar os diferentes sistemas modelo, o destino das células foi descoberto para ser determinado de várias maneiras, duas das quais são pela combinação de fatores de transcrição que as células têm e pela interação célula-célula. Os mecanismos de determinação do destino das células foram categorizados em três tipos diferentes, células especificadas autonomamente, células especificadas condicionalmente ou células especificadas sinciciais. Além disso, o destino das células foi determinado principalmente por meio de dois tipos de experimentos, ablação celular e transplante. Os resultados obtidos com esses experimentos ajudaram a identificar o destino das células examinadas.

Destino celular

O desenvolvimento de novas ferramentas moleculares, incluindo GFP , e grandes avanços na tecnologia de imagem, incluindo microscopia de fluorescência , tornaram possível o mapeamento da linhagem celular de Caenorhabditis elegans, incluindo seu embrião . Esta técnica de mapeamento de destino é usada para estudar células à medida que se diferenciam e ganham função especificada. A simples observação de uma célula conforme ela se torna diferenciada durante a embriogênese não fornece nenhuma indicação dos mecanismos que conduzem a especificação. O uso de técnicas moleculares, incluindo knock downs, knock outs e superexpressão de genes e proteínas, permite a investigação dos mecanismos de determinação do destino. Melhorias nas ferramentas de imagem, incluindo microscopia confocal ao vivo e microscopia de super resolução, permitem a visualização de mudanças moleculares em células manipuladas experimentalmente em comparação com controles. Os experimentos de transplante também podem ser usados ​​em conjunto com a manipulação genética e rastreamento de linhagem. Técnicas de determinação do destino das células mais recentes incluem a linhagem rastreio realizado usando inducable Cre-lox ratinhos transgénicos, em que as populações celulares específicas podem ser experimentalmente mapeada usando os repórteres como brainbow , um repórter colorido que é útil no cérebro e outros tecidos a seguir o caminho de diferenciação de uma célula .

Durante a embriogênese, para uma série de clivagens celulares (o número específico depende do tipo de organismo), todas as células de um embrião serão morfológica e desenvolvimentalmente equivalentes. Ou seja, cada célula tem o mesmo potencial de desenvolvimento e todas as células são essencialmente intercambiáveis, estabelecendo um grupo de equivalência . A equivalência de desenvolvimento dessas células é geralmente estabelecida por meio de experimentos de transplante e ablação de células. À medida que os embriões amadurecem, a determinação do destino mais complexa ocorre à medida que as estruturas aparecem e as células se diferenciam, começando a desempenhar funções específicas. Em condições normais, uma vez que as células têm um destino especificado e sofreram diferenciação celular , geralmente não podem retornar a estados menos especificados; no entanto, uma nova pesquisa indica que a desdiferenciação é possível sob certas condições, incluindo cicatrização de feridas e câncer.

A determinação de uma célula para um destino particular pode ser dividida em dois estados onde a célula pode ser especificada (comprometida) ou determinada . No estado de comprometido ou especificado, o tipo de célula ainda não foi determinado e qualquer tendência que a célula tenha em relação a um certo destino pode ser revertida ou transformada em outro destino. Se uma célula está em um determinado estado, o destino da célula não pode ser revertido ou transformado. Em geral, isso significa que uma célula determinada a se diferenciar em uma célula do cérebro não pode ser transformada em uma célula da pele. A determinação é seguida pela diferenciação, as mudanças reais na bioquímica, estrutura e função que resultam em tipos específicos de células. A diferenciação freqüentemente envolve uma mudança tanto na aparência quanto na função.

Modos de especificação

Existem três maneiras gerais pelas quais uma célula pode ser especificada para um determinado destino; eles são especificação autônoma , especificação condicional e especificação sincicial .

Especificação autônoma

Este tipo de especificação resulta de propriedades intrínsecas da célula; dá origem ao desenvolvimento do mosaico. As propriedades intrínsecas da célula surgem de uma clivagem de uma célula com determinantes citoplasmáticos maternos expressos assimetricamente (proteínas, pequenos RNAs reguladores e mRNA). Assim, o destino da célula depende de fatores secretados em seu citoplasma durante a clivagem. A especificação autônoma foi demonstrada em 1887 por um estudante de medicina francês, Laurent Chabry, trabalhando em embriões de tunicado. Essa divisão celular assimétrica geralmente ocorre no início da embriogênese.

O feedback positivo pode criar assimetria de homogeneidade. Nos casos em que os estímulos externos ou que causariam a assimetria são muito fracos ou desorganizados, através do feedback positivo o sistema pode se padronizar espontaneamente. Uma vez que o feedback tenha começado, qualquer pequena sinalização inicial é ampliada e, portanto, produz um mecanismo de padronização eficaz. Isso é normalmente o que ocorre no caso de inibição lateral em que células vizinhas induzem especificação por meio de sinais inibitórios ou indutores (ver sinalização Notch ). Esse tipo de feedback positivo no nível de uma única célula e no nível do tecido é responsável pela quebra de simetria , que é um processo tudo ou nada, ao passo que, uma vez que a simetria é quebrada, as células envolvidas tornam-se muito diferentes. A quebra de simetria leva a um sistema biestável ou multiestável onde a célula ou células envolvidas são determinadas para diferentes destinos celulares. As células determinadas continuam em seu destino particular mesmo depois que o sinal estimulador / inibidor inicial se vai, dando às células uma memória do sinal.

Os resultados específicos de ablação e isolamento de células que destacam células especificadas de forma autônoma são os seguintes. Se a ablação de um tecido de uma determinada célula ocorreu, a célula terá uma parte faltando. Como resultado, o tecido removido foi especificado de forma autônoma, uma vez que a célula não foi capaz de compensar a parte que faltava. Além disso, se células específicas forem isoladas em uma placa de Petri de toda a estrutura, essas células ainda formarão a estrutura ou tecido que formariam inicialmente. Em outras palavras, a sinalização para formar um tecido específico está dentro do tecido e não vem de um órgão ou sistema central.

Especificação condicional

Em contraste com a especificação autônoma, este tipo de especificação é um processo celular extrínseco que depende de pistas e interações entre células ou de gradientes de concentração de morfógenos . As interações indutivas entre células vizinhas são o modo mais comum de padronização de tecidos. Nesse mecanismo, uma ou duas células de um grupo de células com o mesmo potencial de desenvolvimento são expostas a um sinal ( morfogênio ) de fora do grupo. Apenas as células expostas ao sinal são induzidas a seguir uma via de desenvolvimento diferente, deixando o resto do grupo de equivalência inalterado. Outro mecanismo que determina o destino da célula é a determinação regional (consulte a Especificação regional ). Como implícito no nome, esta especificação ocorre com base em onde dentro do embrião a célula está posicionada, também é conhecido como valor posicional. Isso foi observado pela primeira vez quando o mesoderma foi retirado da região prospectiva da coxa de um embrião de galinha, foi enxertado na região da asa e não se transformou em tecido de asa, mas em tecido do dedo do pé.

Em células especificadas condicionalmente, a célula designada requer sinalização de uma célula externa. Portanto, se o tecido foi ablacionado, a célula será capaz de se regenerar ou sinalizar para reformar o tecido inicialmente ablacionado. Além disso, se um tecido abdominal, por exemplo, foi removido e transplantado nas costas, o novo tecido em formação será um tecido dorsal. Este resultado é visto porque as células e tecidos circundantes influenciam a célula recém-formada.

Especificação sincicial

Esse tipo de especificação é um híbrido do autônomo e do condicional que ocorre nos insetos. Este método envolve a ação de gradientes de morfogênio dentro do sincício . Como não há limites celulares no sincício, esses morfógenos podem influenciar os núcleos de maneira dependente da concentração. Foi descoberto que a celularização da blastoderme ocorria durante ou antes das especificações das regiões do corpo. Além disso, uma célula pode conter mais de um núcleo devido à fusão de várias células uninucleares. Como resultado, a clivagem variável das células tornará as células difíceis de serem comprometidas ou determinadas para o destino de uma célula. No final da celularização, as células especificadas autonomamente tornam-se distintas das especificadas condicionalmente uma vez.

Veja também

Embriogênese da planta , ver Lau S et al. , Comunicação célula-célula na embriogênese inicial de Arabidopsis. Eur J Cell Biol 2010, 89: 225-230.

Para uma boa revisão da parte da história da sinalização e desenvolvimento do morfogênio, consulte Briscoe J, Making a grade: Sonic Hedgehog signaling and the control of neural cell fate.

Na biologia de sistemas, a determinação do destino da célula deve exibir certa dinâmica, como convergência do atrator (o atrator pode ser um ponto de equilíbrio, ciclo limite ou atrator estranho ) ou oscilatório.

Referências