Teoria do envelhecimento do dano ao DNA - DNA damage theory of aging
A teoria dos danos ao DNA do envelhecimento propõe que o envelhecimento é uma consequência do acúmulo não reparado de danos ao DNA que ocorrem naturalmente . O dano, neste contexto, é uma alteração do DNA que possui uma estrutura anormal. Embora os danos ao DNA mitocondrial e nuclear possam contribuir para o envelhecimento, o DNA nuclear é o assunto principal desta análise. O dano ao DNA nuclear pode contribuir para o envelhecimento indiretamente (aumentando a apoptose ou senescência celular ) ou diretamente (aumentando a disfunção celular).
Vários artigos de revisão têm mostrado que o reparo deficiente do DNA, permitindo maior acúmulo de danos ao DNA, causa envelhecimento precoce; e que o aumento do reparo do DNA facilita uma maior longevidade. Modelos de camundongos de síndromes de excisão-reparo de nucleotídeos revelam uma correlação impressionante entre o grau em que as vias específicas de reparo do DNA são comprometidas e a gravidade do envelhecimento acelerado, sugerindo fortemente uma relação causal. Estudos em populações humanas mostram que polimorfismos de nucleotídeo único em genes de reparo de DNA, causando aumento da regulação de sua expressão, se correlacionam com aumentos na longevidade. Lombard et al. compilou uma longa lista de modelos de mutação em camundongos com características patológicas de envelhecimento prematuro, todos causados por diferentes defeitos de reparo de DNA. Freitas e de Magalhães apresentaram uma revisão abrangente e avaliação da teoria do envelhecimento do DNA, incluindo uma análise detalhada de muitas formas de evidências ligando o dano ao DNA ao envelhecimento. Como exemplo, eles descreveram um estudo mostrando que centenários de 100 a 107 anos de idade tinham níveis mais altos de duas enzimas de reparo de DNA, PARP1 e Ku70 , do que idosos da população geral de 69 a 75 anos de idade. A análise deles apoiou a hipótese de que o reparo aprimorado do DNA leva a uma expectativa de vida mais longa. No geral, eles concluíram que, embora a complexidade das respostas aos danos ao DNA permaneça apenas parcialmente entendida, a ideia de que o acúmulo de danos ao DNA com a idade é a principal causa do envelhecimento permanece intuitiva e poderosa.
Em humanos e outros mamíferos, os danos ao DNA ocorrem com frequência e os processos de reparo do DNA evoluíram para compensar. Em estimativas feitas para ratos, as lesões de DNA ocorrem em média 25 a 115 vezes por minuto em cada célula , ou cerca de 36.000 a 160.000 por célula por dia. Alguns danos ao DNA podem permanecer em qualquer célula, apesar da ação dos processos de reparo. O acúmulo de danos não reparados ao DNA é mais prevalente em certos tipos de células, particularmente em células que não se replicam ou se replicam lentamente, como as células do cérebro, músculo esquelético e cardíaco.
Dano e mutação de DNA
Para entender a teoria dos danos ao DNA do envelhecimento, é importante distinguir entre danos ao DNA e mutação, os dois principais tipos de erros que ocorrem no DNA. Danos e mutações são fundamentalmente diferentes. O dano ao DNA é qualquer anormalidade física no DNA, como quebras de fita simples e dupla, resíduos de 8-hidroxidesoxiguanosina e adutos de hidrocarbonetos aromáticos policíclicos . O dano ao DNA pode ser reconhecido por enzimas e, portanto, pode ser reparado corretamente usando a sequência complementar não danificada em um cromossomo homólogo, se estiver disponível para cópia. Se uma célula retém danos no DNA, a transcrição de um gene pode ser evitada e, portanto, a tradução em uma proteína também será bloqueada. A replicação também pode ser bloqueada e / ou a célula pode morrer. As descrições da função reduzida, característica do envelhecimento e associadas ao acúmulo de danos ao DNA, são fornecidas posteriormente neste artigo.
Em contraste com o dano ao DNA, uma mutação é uma mudança na sequência de bases do DNA. Uma mutação não pode ser reconhecida por enzimas uma vez que a mudança de base está presente em ambas as fitas de DNA e, portanto, uma mutação não pode ser reparada. No nível celular, as mutações podem causar alterações na função e regulação das proteínas. As mutações são replicadas quando a célula se replica. Em uma população de células, as células mutantes aumentarão ou diminuirão em frequência de acordo com os efeitos da mutação na capacidade da célula de sobreviver e se reproduzir. Embora distintamente diferentes uns dos outros, os danos ao DNA e mutações estão relacionados porque os danos ao DNA geralmente causam erros de síntese de DNA durante a replicação ou reparo e esses erros são a principal fonte de mutação.
Dadas essas propriedades de dano ao DNA e mutação, pode-se ver que os danos ao DNA são um problema especial em células que não se dividem ou se dividem lentamente , onde danos não reparados tendem a se acumular com o tempo. Por outro lado, em células que se dividem rapidamente , danos não reparados ao DNA que não matam a célula ao bloquear a replicação tendem a causar erros de replicação e, portanto, mutação. A grande maioria das mutações que não são neutras em seu efeito são prejudiciais à sobrevivência de uma célula. Assim, em uma população de células compreendendo um tecido com células em replicação, as células mutantes tenderão a se perder. No entanto, mutações infrequentes que fornecem uma vantagem de sobrevivência tendem a se expandir clonalmente às custas de células vizinhas no tecido. Esta vantagem para a célula é desvantajosa para todo o organismo, porque tais células mutantes podem originar cancro . Assim, os danos ao DNA em células que se dividem frequentemente, porque dão origem a mutações, são uma causa importante de câncer. Em contraste, os danos ao DNA em células que se dividem com pouca frequência são provavelmente uma causa importante do envelhecimento.
A primeira pessoa a sugerir que o dano ao DNA, diferente da mutação, é a principal causa do envelhecimento foi Alexander em 1967. No início da década de 1980, havia um suporte experimental significativo para essa ideia na literatura. No início da década de 1990, o apoio experimental a essa ideia era substancial e, além disso, tornou-se cada vez mais evidente que o dano oxidativo ao DNA, em particular, é uma das principais causas do envelhecimento.
Em uma série de artigos de 1970 a 1977, PV Narasimh Acharya, Phd. (1924-1993) teorizou e apresentou evidências de que as células sofrem "danos irreparáveis ao DNA", em que as ligações cruzadas do DNA ocorrem quando ambos os processos normais de reparo celular falham e a apoptose celular não ocorre. Especificamente, Acharya observou que quebras de fita dupla e uma "ligação cruzada que une ambas as fitas no mesmo ponto é irreparável porque nenhuma fita pode servir como um modelo para reparo. A célula morrerá na próxima mitose ou em alguns casos raros, mutate. "
Acúmulo associado à idade de danos ao DNA e declínio na expressão gênica
Em tecidos compostos de células com replicação não frequente ou não, o dano ao DNA pode se acumular com a idade e levar à perda de células ou, nas células sobreviventes, à perda da expressão gênica. O dano acumulado ao DNA geralmente é medido diretamente. Numerosos estudos deste tipo indicaram que o dano oxidativo ao DNA é particularmente importante. A perda de expressão de genes específicos pode ser detectada tanto no nível do mRNA quanto no nível da proteína.
Cérebro
O cérebro adulto é composto, em grande parte, de neurônios que não se dividem com diferenciação terminal. Muitas das características conspícuas do envelhecimento refletem um declínio na função neuronal. O acúmulo de danos ao DNA com a idade no cérebro de mamíferos foi relatado durante o período de 1971 a 2008 em pelo menos 29 estudos. Este dano ao DNA inclui o nucleosídeo oxidado 8-oxo-2'-desoxiguanosina (8-oxo-dG), quebras de fita simples e dupla , ligações cruzadas de proteína de DNA e adutos de malondialdeído (revisado em Bernstein et al.). O aumento dos danos ao DNA com a idade foi relatado em cérebros de camundongos, ratos, gerbil, coelhos, cães e humanos.
Rutten et al. mostraram que as quebras de fita única se acumulam no cérebro do camundongo com a idade. Ratos jovens de 4 dias de idade têm cerca de 3.000 quebras de fita simples e 156 quebras de fita dupla por neurônio, enquanto em ratos com mais de 2 anos o nível de dano aumenta para cerca de 7.400 quebras de fita simples e 600 quebras de fita dupla por neurônio . Sen et al. mostraram que danos ao DNA que bloqueiam a reação em cadeia da polimerase no cérebro de ratos se acumulam com a idade. Swain e Rao observaram aumentos marcantes em vários tipos de danos ao DNA no cérebro de ratos em envelhecimento, incluindo quebras de fita simples, quebras de fita dupla e bases modificadas (8-OHdG e uracila). Wolf et al. também mostraram que o dano oxidativo ao DNA 8-OHdG se acumula no cérebro de ratos com a idade. Da mesma forma, foi demonstrado que à medida que os humanos envelhecem de 48 a 97 anos, o 8-OHdG se acumula no cérebro.
Lu et al. estudaram os perfis transcricionais do córtex frontal humano de indivíduos de 26 a 106 anos de idade. Isso levou à identificação de um conjunto de genes cuja expressão foi alterada após os 40 anos. Esses genes desempenham papéis centrais na plasticidade sináptica, transporte vesicular e função mitocondrial. No cérebro, os promotores de genes com expressão reduzida aumentaram significativamente os danos ao DNA. Em neurônios humanos em cultura, esses promotores de genes são seletivamente danificados pelo estresse oxidativo . Assim, Lu et al. concluíram que o dano ao DNA pode reduzir a expressão de genes seletivamente vulneráveis envolvidos na aprendizagem, memória e sobrevivência neuronal, iniciando um programa de envelhecimento cerebral que começa no início da vida adulta.
Músculo
Força muscular e resistência para esforço físico sustentado diminuem em função com a idade em humanos e outras espécies. O músculo esquelético é um tecido composto em grande parte por miofibras multinucleadas, elementos que surgem da fusão de mioblastos mononucleados. O acúmulo de danos ao DNA com a idade no músculo de mamíferos foi relatado em pelo menos 18 estudos desde 1971. Hamilton et al. relataram que o dano oxidativo ao DNA 8-OHdG se acumula no coração e no músculo esquelético (bem como no cérebro, rim e fígado) de camundongos e ratos com a idade. Em humanos, aumentos de 8-OHdG com a idade foram relatados para o músculo esquelético. A catalase é uma enzima que remove o peróxido de hidrogênio, uma espécie reativa de oxigênio, e, portanto, limita o dano oxidativo ao DNA. Em camundongos, quando a expressão da catalase está aumentada especificamente na mitocôndria, o dano oxidativo ao DNA (8-OHdG) no músculo esquelético diminui e a expectativa de vida aumenta em cerca de 20%. Esses achados sugerem que as mitocôndrias são uma fonte significativa de danos oxidativos que contribuem para o envelhecimento.
A síntese de proteínas e a degradação de proteínas diminuem com a idade no músculo esquelético e cardíaco, como seria de se esperar, uma vez que o dano ao DNA bloqueia a transcrição do gene. Em 2005, Piec et al. encontraram inúmeras mudanças na expressão de proteínas no músculo esquelético de ratos com a idade, incluindo níveis mais baixos de várias proteínas relacionadas à miosina e à actina. A força é gerada no músculo estriado pelas interações entre os filamentos grossos de miosina e os filamentos finos de actina.
Fígado
Os hepatócitos hepáticos normalmente não se dividem e parecem diferenciar-se terminalmente, mas retêm a capacidade de proliferar quando lesados. Com a idade, a massa do fígado diminui, o fluxo sanguíneo é reduzido, o metabolismo é prejudicado e ocorrem alterações na microcirculação. Pelo menos 21 estudos relataram um aumento nos danos ao DNA com a idade no fígado. Por exemplo, Helbock et al. estimou que o nível de estado estacionário de alterações da base do DNA oxidativo aumentou de 24.000 por célula no fígado de ratos jovens para 66.000 por célula no fígado de ratos velhos.
Rim
No rim, as alterações com a idade incluem redução do fluxo sanguíneo renal e da taxa de filtração glomerular, e prejuízo na capacidade de concentrar a urina e conservar sódio e água. Danos ao DNA, particularmente danos oxidativos ao DNA, aumentam com a idade (pelo menos 8 estudos). Por exemplo, Hashimoto et al. mostraram que o 8-OHdG se acumula no DNA do rim de rato com a idade.
Células-tronco de longa vida
As células-tronco específicas de tecido produzem células diferenciadas por meio de uma série de intermediários progenitores cada vez mais comprometidos. Na hematopoiese (formação de células sanguíneas), o processo começa com células-tronco hematopoéticas de longo prazo que se auto-renovam e também produzem células descendentes que, após a replicação posterior, passam por uma série de estágios que levam a células diferenciadas sem capacidade de autorrenovação. Em camundongos, as deficiências no reparo do DNA parecem limitar a capacidade das células-tronco hematopoiéticas de proliferar e se auto-renovar com a idade. Sharpless e Depinho revisaram evidências de que células-tronco hematopoéticas, assim como células-tronco de outros tecidos, sofrem envelhecimento intrínseco. Eles especularam que as células-tronco envelhecem, em parte, como resultado de danos ao DNA. Danos no DNA podem desencadear vias de sinalização, como a apoptose, que contribuem para o esgotamento dos estoques de células-tronco. Isso tem sido observado em vários casos de envelhecimento acelerado e pode ocorrer também no envelhecimento normal.
Um aspecto fundamental da perda de cabelo com a idade é o envelhecimento do folículo piloso. Normalmente, a renovação do folículo capilar é mantida pelas células-tronco associadas a cada folículo. O envelhecimento do folículo piloso parece ser devido ao dano ao DNA que se acumula nas células-tronco renováveis durante o envelhecimento.
Teorias de mutação do envelhecimento
Uma ideia popular, que não conseguiu obter apoio experimental significativo, é a ideia de que a mutação, diferente do dano ao DNA, é a principal causa do envelhecimento. Como discutido acima, as mutações tendem a surgir em células de replicação frequente como resultado de erros de síntese de DNA quando o DNA molde é danificado e pode dar origem ao câncer. No entanto, em camundongos, não há aumento da mutação no cérebro com o envelhecimento. Camundongos com defeito em um gene (Pms2) que normalmente corrige pares incorretos de bases no DNA têm uma frequência de mutação cerca de 100 vezes elevada em todos os tecidos, mas não parecem envelhecer mais rapidamente. Por outro lado, camundongos defeituosos em uma via de reparo de DNA em particular mostram envelhecimento prematuro claro, mas não apresentam mutação elevada.
Uma variação da ideia de que a mutação é a base do envelhecimento, que tem recebido muita atenção, é que as mutações especificamente no DNA mitocondrial são a causa do envelhecimento. Vários estudos demonstraram que as mutações se acumulam no DNA mitocondrial em células que se replicam com pouca frequência com a idade. A DNA polimerase gama é a enzima que replica o DNA mitocondrial. Um camundongo mutante com um defeito nesta DNA polimerase só é capaz de replicar seu DNA mitocondrial de forma imprecisa, de modo que sustenta uma carga de mutação 500 vezes maior do que camundongos normais. Esses ratos não mostraram características claras de envelhecimento acelerado. No geral, as observações discutidas nesta seção indicam que as mutações não são a principal causa do envelhecimento.
Restrição alimentar
Em roedores, a restrição calórica retarda o envelhecimento e prolonga a vida útil. Pelo menos 4 estudos demonstraram que a restrição calórica reduz os danos do 8-OHdG em vários órgãos de roedores. Um desses estudos mostrou que a restrição calórica reduziu o acúmulo de 8-OHdG com a idade no cérebro, coração e músculo esquelético de ratos e no cérebro, coração, rins e fígado de ratos. Mais recentemente, Wolf et al. mostraram que a restrição dietética reduziu o acúmulo de 8-OHdG com a idade no cérebro, coração, músculo esquelético e fígado de ratos. Assim, a redução do dano oxidativo ao DNA está associada a uma taxa mais lenta de envelhecimento e ao aumento da expectativa de vida.
Defeitos herdados que causam envelhecimento prematuro
Se o dano ao DNA é a causa subjacente do envelhecimento, seria de se esperar que os humanos com defeitos hereditários na capacidade de reparar os danos ao DNA envelhecessem mais rápido do que as pessoas sem esse defeito. Numerosos exemplos de doenças hereditárias raras com defeitos de reparo de DNA são conhecidos. Vários deles apresentam múltiplas características marcantes de envelhecimento prematuro, e outros têm menos tais características. Talvez as condições de envelhecimento prematuro mais marcantes sejam a síndrome de Werner (expectativa de vida média de 47 anos), a progéria de Huchinson-Gilford (expectativa de vida média de 13 anos) e a síndrome de Cockayne (expectativa de vida média de 13 anos).
A síndrome de Werner é causada por um defeito hereditário em uma enzima (uma helicase e exonuclease) que atua no reparo da excisão de base do DNA (por exemplo, ver Harrigan et al.).
A progéria de Huchinson-Gilford é devida a um defeito na proteína Lamina A, que forma uma estrutura dentro do núcleo da célula para organizar a cromatina e é necessária para o reparo de quebras de fita dupla no DNA. As laminas do tipo A promovem a estabilidade genética ao manter os níveis de proteínas que têm papéis importantes nos processos de reparo do DNA de junção de extremidades não homólogas e recombinação homóloga . As células de camundongo deficientes para a maturação da pré-lâmina A apresentam aumento de danos ao DNA e aberrações cromossômicas e são mais sensíveis aos agentes que danificam o DNA.
A síndrome de Cockayne é decorrente de um defeito em uma proteína necessária ao processo de reparo, o reparo por excisão de nucleotídeo acoplado à transcrição, que pode remover danos, principalmente danos oxidativos ao DNA, que bloqueiam a transcrição.
Além dessas três condições, várias outras síndromes humanas, que também apresentam reparo de DNA defeituoso, apresentam várias características de envelhecimento prematuro. Estes incluem ataxia-telangiectasia , síndrome de ruptura de Nijmegen , alguns subgrupos de xeroderma pigmentoso , tricotiodistrofia , anemia de Fanconi , síndrome de Bloom e síndrome de Rothmund-Thomson .
Além das síndromes hereditárias humanas, modelos experimentais de camundongos com defeitos genéticos no reparo de DNA mostram características de envelhecimento prematuro e redução da expectativa de vida. (Por exemplo, refs.) Em particular, camundongos mutantes defeituosos em Ku70 ou Ku80 , ou camundongos mutantes duplos deficientes em ambos e Ku80 exibem envelhecimento precoce. A expectativa de vida média das três cepas de camundongos mutantes foram semelhantes entre si, em cerca de 37 semanas, em comparação com 108 semanas para o controle de tipo selvagem. Seis sinais específicos de envelhecimento foram examinados, e os três camundongos mutantes foram encontrados para exibir os mesmos sinais de envelhecimento que os ratos de controle, mas em uma idade muito mais precoce. A incidência de câncer não aumentou nos camundongos mutantes. Ku70 e Ku80 formam a proteína heterodímero Ku essencial para a via de reparo de DNA não homóloga (NHEJ) , ativa no reparo de quebras de fita dupla de DNA. Isso sugere um papel importante do NHEJ na garantia da longevidade.
Defeitos no reparo do DNA causam características de envelhecimento prematuro
Muitos autores notaram uma associação entre defeitos na resposta ao dano ao DNA e envelhecimento prematuro (ver, por exemplo). Se uma proteína de reparo de DNA for deficiente, os danos não reparados do DNA tendem a se acumular. Esses danos acumulados no DNA parecem causar características de envelhecimento prematuro ( progéria segmentar ). A Tabela 1 lista 18 proteínas de reparo de DNA que, quando deficientes, causam inúmeras características de envelhecimento prematuro.
| Proteína | Caminho | Descrição |
|---|---|---|
| ATR | Reparo de excisão de nucleotídeo | deleção de ATR em camundongos adultos leva a uma série de distúrbios, incluindo queda de cabelo e envelhecimento, cifose, osteoporose, involução prematura do timo, fibrose do coração e rim e diminuição da espermatogênese |
| DNA-PKcs | União de extremidade não homóloga | expectativa de vida mais curta, início precoce de patologias relacionadas ao envelhecimento; nível mais alto de persistência de danos ao DNA |
| ERCC1 | Reparo de excisão de nucleotídeo , reparo de ligação cruzada Interstrand | transcrição deficiente acoplada a NER com acúmulo dependente do tempo de danos de bloqueio da transcrição; o tempo de vida do camundongo foi reduzido de 2,5 anos para 5 meses; Camundongos Ercc1 - / - são leucopênicos e trombocitopênicos, e há extensa transformação adiposa da medula óssea, características marcantes do envelhecimento normal em camundongos |
| ERCC2 (XPD) | Reparo de excisão de nucleotídeo (também transcrição como parte de TFIIH ) | algumas mutações no ERCC2 causam a síndrome de Cockayne, na qual os pacientes apresentam progéria segmentar com estatura reduzida, retardo mental, caquexia (perda de tecido adiposo subcutâneo), surdez neurossensorial, degeneração retinal e calcificação do sistema nervoso central; outras mutações em ERCC2 causa tricotiodistrofia em que os doentes têm progeria segmentares com cabelos quebradiços, baixa estatura, disfunção cognitiva progressiva e forma anormal cara; ainda outras mutações em ERCC2 causam xeroderma pigmentoso (sem uma síndrome progeróide ) e com extrema predisposição ao câncer de pele mediado pelo sol |
| ERCC4 (XPF) | Reparo de excisão de nucleotídeo , reparo de reticulação interstranda , recozimento de fita simples , junção de extremidade mediada por microhomologia | mutações no ERCC4 causam sintomas de envelhecimento acelerado que afetam os sistemas neurológico, hepatobiliar, musculoesquelético e hematopoiético, e causam uma aparência envelhecida e enrugada, perda de gordura subcutânea, disfunção hepática, perda de visão e audição, insuficiência renal, perda muscular, osteopenia, cifose e atrofia cerebral |
| ERCC5 (XPG) | Reparo de excisão de nucleotídeo , Reparo de recombinação homóloga , Reparo de excisão de base | camundongos com ERCC5 deficiente mostram perda de gordura subcutânea, cifose, osteoporose, perda de fotorreceptores da retina, envelhecimento do fígado, neurodegeneração extensa e uma vida curta de 4-5 meses |
| ERCC6 (síndrome de Cockayne B ou CS-B) | Reparo de excisão de nucleotídeo [especialmente reparo acoplado à transcrição (TC-NER) e reparo de reticulação entre cadeias] | envelhecimento prematuro apresenta com menor expectativa de vida e fotossensibilidade, transcrição deficiente acoplada a NER com acúmulo de danos de DNA não reparados, também reparo defeituoso de danos de DNA gerados por oxidação, incluindo 8-oxoguanina , 5-hidroxicitosina e ciclopurinas |
| ERCC8 (síndrome de Cockayne A ou CS-A) | Reparo de excisão de nucleotídeo [especialmente reparo acoplado à transcrição (TC-NER) e reparo de reticulação entre cadeias] | envelhecimento prematuro apresenta com menor expectativa de vida e fotossensibilidade, transcrição deficiente acoplada a NER com acúmulo de danos de DNA não reparados, também reparo defeituoso de danos de DNA gerados por oxidação, incluindo 8-oxoguanina , 5-hidroxicitosina e ciclopurinas |
| GTF2H5 (TTDA) | Reparo de excisão de nucleotídeo | a deficiência causa tricotiodistrofia (TTD), um envelhecimento prematuro e doença neuroectodérmica; humanos com mutações GTF2H5 têm uma proteína parcialmente inativada com reparo retardado de fotoprodutos 6-4 |
| Ku70 | União de extremidade não homóloga | expectativa de vida mais curta, início precoce de patologias relacionadas ao envelhecimento; focos persistentes de proteínas de reparo de quebra de fita dupla de DNA |
| Ku80 | União de extremidade não homóloga | expectativa de vida mais curta, início precoce de patologias relacionadas ao envelhecimento; reparo defeituoso de dano espontâneo de DNA |
| Lamin A | União de extremidade não homóloga , recombinação homóloga | aumento do dano ao DNA e aberrações cromossômicas; progeria ; aspectos do envelhecimento prematuro; expressão alterada de vários fatores de reparo de DNA |
| NRMT1 | Reparo de excisão de nucleotídeo | mutação em NRMT1 causa diminuição do tamanho do corpo, infertilidade feminina específica, cifose, diminuição da função mitocondrial e degeneração hepática de início precoce |
| RECQL4 | Reparo de excisão de base , Reparo de excisão de nucleotídeo , Recombinação homóloga , União de extremidade não homóloga | mutações em RECQL4 causam a síndrome de Rothmund-Thomson, com alopecia, sobrancelhas e cílios esparsos, catarata e osteoporose |
| SIRT6 | Reparo de excisão de base , Reparo de excisão de nucleotídeo , Recombinação homóloga , União de extremidade não homóloga | Camundongos deficientes em SIRT6 desenvolvem linfopenia profunda, perda de gordura subcutânea e lordoquifose, e esses defeitos se sobrepõem a processos degenerativos associados ao envelhecimento |
| SIRT7 | União de extremidade não homóloga | camundongos com defeito em SIRT7 mostram sinais fenotípicos e moleculares de envelhecimento acelerado, como curvatura pronunciada prematura da coluna, vida útil reduzida e junção terminal não homóloga reduzida |
| Síndrome de Werner helicase | Recombinação homóloga , união de extremidade não homóloga , reparo de excisão de base , recuperação de parada de replicação | vida útil mais curta, início precoce de patologias relacionadas ao envelhecimento, instabilidade do genoma |
| ZMPSTE24 | Recombinação homóloga | a falta de Zmpste24 previne a formação de lamina A e causa fenótipos progeróides em camundongos e humanos, aumento de danos ao DNA e aberrações cromossômicas, sensibilidade a agentes que danificam o DNA e deficiência na recombinação homóloga |
Maior reparo de DNA e maior longevidade
A Tabela 2 lista as proteínas de reparo de DNA cuja expressão aumentada está conectada à longevidade estendida.
| Proteína | Caminho | Descrição |
|---|---|---|
| NDRG1 | Reversão direta | camundongos anões Snell de longa vida, GHRKO e PAPPA-KO, aumentaram a expressão de NDRG1; expressão mais elevada de NDRG1 pode promover estabilidade da proteína MGMT e reparo de DNA aprimorado |
| NUDT1 (MTH1) | Remoção de nucleotídeos oxidados | degrada o 8-oxodGTP; evita o acúmulo dependente da idade de DNA 8-oxoguanina A de camundongo transgênico no qual a hMTH1 8-oxodGTPase humana é expressa, dando superexpressão de hMTH1, aumenta a vida média de camundongos para 914 dias contra 790 dias para camundongos de tipo selvagem . Camundongos com hMTH1 superexpresso têm mudanças comportamentais de ansiedade reduzida e investigação aprimorada de pistas ambientais e sociais |
| PARP1 | Reparo de excisão de base , reparo de excisão de nucleotídeo , junção de extremidade mediada por microhomologia , reparo de quebra de fita simples | A atividade de PARP1 em células sanguíneas de treze espécies de mamíferos (rato, cobaia, coelho, sagui, ovelha, porco, gado, chimpanzé pigmeu, cavalo, burro, gorila, elefante e homem) se correlaciona com a expectativa de vida máxima da espécie. |
| SIRT1 | Reparo de excisão de nucleotídeo , recombinação homóloga , junção de extremidade não homóloga | O aumento da expressão de SIRT1 em camundongos machos estende a vida de camundongos alimentados com uma dieta padrão, acompanhada por melhorias na saúde, incluindo coordenação motora aprimorada, desempenho, densidade mineral óssea e sensibilidade à insulina |
| SIRT6 | Reparo de excisão de base , Reparo de excisão de nucleotídeo , Recombinação homóloga , União de extremidade não homóloga | camundongos transgênicos machos, mas não fêmeas, com superexpressão de Sirt6 têm uma vida útil significativamente mais longa do que os camundongos do tipo selvagem |
Tempo de vida em diferentes espécies de mamíferos
Estudos comparando a capacidade de reparo do DNA em diferentes espécies de mamíferos mostraram que a capacidade de reparo se correlaciona com a expectativa de vida. O estudo inicial desse tipo, por Hart e Setlow, mostrou que a capacidade dos fibroblastos da pele de sete espécies de mamíferos em realizar o reparo do DNA após a exposição a um agente que danifica o DNA se correlacionou com o tempo de vida da espécie. As espécies estudadas foram musaranho, camundongo, rato, hamster, vaca, elefante e humano. Este estudo inicial estimulou muitos estudos adicionais envolvendo uma ampla variedade de espécies de mamíferos, e a correlação entre a capacidade de reparo e a expectativa de vida em geral se manteve. Em um dos estudos mais recentes, Burkle et al. estudaram o nível de uma enzima específica, Poly ADP ribose polimerase , que está envolvida no reparo de quebras de fita simples no DNA. Eles descobriram que o tempo de vida de 13 espécies de mamíferos está correlacionado com a atividade desta enzima.
Os transcriptomas de reparo de DNA do fígado de humanos, ratos-toupeira pelados e camundongos foram comparados. A expectativa de vida máxima de humanos, ratos-toupeiras pelados e camundongos é de aproximadamente 120, 30 e 3 anos, respectivamente. As espécies de vida mais longa, humanos e ratos-toupeira pelados, expressaram genes de reparo de DNA, incluindo genes centrais em várias vias de reparo de DNA, em um nível mais alto do que os camundongos. Além disso, várias vias de reparo de DNA em humanos e ratos-toupeira pelados foram reguladas para cima em comparação com camundongos. Essas descobertas sugerem que o aumento do reparo do DNA facilita uma maior longevidade.
Na última década, uma série de artigos mostraram que a composição de bases do DNA mitocondrial (mtDNA) se correlaciona com a expectativa de vida máxima da espécie animal. A composição da base do DNA mitocondrial é pensada para refletir suas taxas de mutação específicas de nucleotídeos (guanina, citosina, timidina e adenina) (ou seja, o acúmulo de guanina no DNA mitocondrial de uma espécie animal é devido à baixa taxa de mutação de guanina na mitocôndria de essa espécie).
Centenários
Linhagens de células linfoblastoides estabelecidas a partir de amostras de sangue de humanos que viveram mais de 100 anos ( centenários ) têm atividade significativamente maior da proteína de reparo de DNA Poly (ADP-ribose) polimerase (PARP) do que linhagens de células de indivíduos mais jovens (20 a 70 anos de idade). As células linfocíticas de centenários apresentam características típicas das células de jovens, tanto em sua capacidade de desencadear o mecanismo de reparo após dano oxidativo subletal ao DNA por H 2 O 2 quanto em sua capacidade PARP .
Menopausa
Conforme as mulheres envelhecem, elas experimentam um declínio no desempenho reprodutivo que leva à menopausa . Esse declínio está relacionado a um declínio no número de folículos ovarianos . Embora 6 a 7 milhões de oócitos estejam presentes no meio da gestação no ovário humano , apenas cerca de 500 (cerca de 0,05%) destes ovulam e o restante é perdido. O declínio da reserva ovariana parece ocorrer em uma taxa crescente com a idade e leva ao esgotamento quase completo da reserva por volta dos 51 anos. À medida que a reserva ovariana e a fertilidade diminuem com a idade, há também um aumento paralelo no fracasso da gravidez e erros meióticos resultando em concepções cromossomicamente anormais .
BRCA1 e BRCA2 são genes de reparo de recombinação homóloga. O papel do declínio do reparo de quebra de dupla fita de DNA mediada por ATM (DSB) no envelhecimento do oócito foi proposto pela primeira vez por Kutluk Oktay, MD, PhD com base em suas observações de que mulheres com mutações BRCA produziram menos oócitos em resposta ao reparo da estimulação ovariana. Seu laboratório estudou posteriormente essa hipótese e forneceu uma explicação para o declínio da reserva ovariana com a idade. Eles mostraram que, à medida que as mulheres envelhecem, quebras de fita dupla se acumulam no DNA de seus folículos primordiais . Os folículos primordiais são oócitos primários imaturos circundados por uma única camada de células da granulosa . Um sistema enzimático está presente nos oócitos que normalmente repara com precisão as quebras da fita dupla do DNA. Esse sistema de reparo é conhecido como reparo de recombinação homóloga e é especialmente ativo durante a meiose . Titus et al. do Laboratório Oktay também mostrou que a expressão de quatro genes-chave de reparo de DNA que são necessários para o reparo de recombinação homóloga ( BRCA1 , MRE11 , Rad51 e ATM ) diminui em oócitos com a idade. Esse declínio relacionado à idade na capacidade de reparar danos de fita dupla pode ser responsável pelo acúmulo desses danos, o que provavelmente contribui para o declínio da reserva ovariana, conforme explicado por Turan e Oktay.
Mulheres com uma mutação herdada no gene de reparo de DNA BRCA1 sofrem menopausa prematuramente, sugerindo que danos de DNA que ocorrem naturalmente em oócitos são reparados de forma menos eficiente nessas mulheres, e essa ineficiência leva à falha reprodutiva precoce. Dados genômicos de cerca de 70.000 mulheres foram analisados para identificar a variação codificadora de proteína associada à idade na menopausa natural. As análises de via identificaram uma associação importante com genes de resposta a danos no DNA, particularmente aqueles expressos durante a meiose e incluindo uma variante de codificação comum no gene BRCA1 .
Aterosclerose
O fator de risco mais importante para problemas cardiovasculares é o envelhecimento cronológico . Vários grupos de pesquisa revisaram as evidências de um papel fundamental dos danos ao DNA no envelhecimento vascular.
A placa aterosclerótica contém células da musculatura lisa vascular , macrófagos e células endoteliais e foi descoberto que estas acumulam 8-oxoG , um tipo comum de dano oxidativo ao DNA. As quebras de fita de DNA também aumentaram em placas ateroscleróticas, ligando assim os danos ao DNA à formação de placas.
A síndrome de Werner (WS), uma condição de envelhecimento precoce em humanos, é causada por um defeito genético em uma helicase RecQ que é empregada em vários processos de reparo de DNA . Os pacientes com WS desenvolvem uma carga substancial de placas ateroscleróticas em suas artérias coronárias e aorta . Essas descobertas ligam o dano excessivo ao DNA não reparado ao envelhecimento prematuro e ao desenvolvimento precoce da placa aterosclerótica.
Danos no DNA e o relógio epigenético
Danos endógenos ao DNA de ocorrência natural são frequentes e, em humanos, incluem uma média de cerca de 10.000 danos oxidativos por dia e 50 quebras de DNA de fita dupla por ciclo celular [ver dano ao DNA (de ocorrência natural) ].
Diversas revisões resumem as evidências de que a enzima de metilação DNMT1 é recrutada para locais de dano oxidativo ao DNA. O recrutamento de DNMT1 leva à metilação do DNA nos promotores dos genes para inibir a transcrição durante o reparo. Além disso, a revisão de 2018 descreve o recrutamento de DNMT1 durante o reparo de quebras de fita dupla de DNA. A localização de DNMT1 resulta em aumento da metilação do DNA próximo ao local do reparo recombinacional, associado à expressão alterada do gene reparado. Em geral, os promotores hipermetilados associados ao reparo são restaurados ao seu nível de metilação anterior após o reparo do DNA estar completo. No entanto, essas revisões também indicam que o recrutamento transiente de modificadores epigenéticos pode ocasionalmente resultar em alterações epigenéticas estáveis subsequentes e silenciamento de genes após o reparo do DNA ter sido concluído.
No DNA humano e de camundongo , a citosina seguida pela guanina (CpG) é o dinucleotídeo menos frequente , constituindo menos de 1% de todos os dinucleotídeos (ver supressão de CG ). Na maioria dos locais CpG, a citosina é metilada para formar 5-metilcitosina . Conforme indicado no artigo local CpG , em mamíferos, 70% a 80% das citosinas CpG são metiladas. No entanto, em vertebrados existem ilhas CpG , com cerca de 300 a 3.000 pares de bases de comprimento, com sequências de DNA intercaladas que se desviam significativamente do padrão genômico médio por serem ricas em CpG. Essas ilhas CpG são predominantemente não metiladas. Em humanos, cerca de 70% dos promotores localizados próximo ao local de início da transcrição de um gene (promotores proximais) contêm uma ilha CpG (consulte ilhas CpG em promotores ). Se os locais CpG inicialmente não metilados em uma ilha CpG se tornarem amplamente metilados, isso causará um silenciamento estável do gene associado.
Para humanos, após atingir a idade adulta e durante o envelhecimento subsequente, a maioria das sequências CpG perdem lentamente a metilação (chamada deriva epigenética). No entanto, as ilhas CpG que controlam os promotores tendem a ganhar metilação com a idade. O ganho de metilação nas ilhas CpG nas regiões promotoras está correlacionado com a idade e foi usado para criar um relógio epigenético (ver artigo Relógio epigenético ).
Pode haver alguma relação entre o relógio epigenético e as alterações epigenéticas que se acumulam após o reparo do DNA. Tanto o dano não reparado ao DNA acumulado com a idade quanto a metilação acumulada das ilhas CpG silenciam os genes em que ocorrem, interferem na expressão da proteína e contribuem para o fenótipo de envelhecimento .
Veja também
- Cérebro envelhecido
- Imortalidade biológica
- Danos ao DNA (ocorrendo naturalmente)
- Reparo de DNA
- Expectativa de vida
- Longevidade
- Vida máxima
- Rejuvenescimento
- Senescência
- Telomere