Helicase RecQ - RecQ helicase
Síndrome de Bloom | |||||||
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Identificadores | |||||||
Símbolo | BLM | ||||||
Gene NCBI | 641 | ||||||
HGNC | 1058 | ||||||
OMIM | 604610 | ||||||
RefSeq | NM_000057 | ||||||
UniProt | P54132 | ||||||
Outros dados | |||||||
Locus | Chr. 15 [1] | ||||||
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RecQ semelhante à proteína 4 | |||||||
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Identificadores | |||||||
Símbolo | RECQL4 | ||||||
Gene NCBI | 9401 | ||||||
HGNC | 9949 | ||||||
OMIM | 603780 | ||||||
RefSeq | NM_004260 | ||||||
UniProt | O94761 | ||||||
Outros dados | |||||||
Locus | Chr. 8 q24.3 | ||||||
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RecQ semelhante à proteína 5 | |||||||
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Identificadores | |||||||
Símbolo | RECQL5 | ||||||
Gene NCBI | 9400 | ||||||
HGNC | 9950 | ||||||
OMIM | 603781 | ||||||
RefSeq | NM_004259 | ||||||
UniProt | O94762 | ||||||
Outros dados | |||||||
Locus | Chr. 17 q25 | ||||||
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RMI1, instabilidade 1 do genoma mediada por RecQ | |||||||
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Identificadores | |||||||
Símbolo | RMI1 | ||||||
Alt. símbolos | C9orf76 | ||||||
Gene NCBI | 80010 | ||||||
HGNC | 25764 | ||||||
OMIM | 610404 | ||||||
RefSeq | NM_024945 | ||||||
UniProt | Q9H9A7 | ||||||
Outros dados | |||||||
Locus | Chr. 9 q22.1 | ||||||
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Síndrome de Werner | |||||||
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Identificadores | |||||||
Símbolo | WRN | ||||||
Gene NCBI | 7486 | ||||||
HGNC | 12791 | ||||||
OMIM | 604611 | ||||||
RefSeq | NM_000553 | ||||||
UniProt | Q14191 | ||||||
Outros dados | |||||||
Locus | Chr. 8 p | ||||||
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RecQ helicase é uma família de enzimas helicase inicialmente encontradas em Escherichia coli que se mostrou importante na manutenção do genoma. Eles funcionam catalisando a reação ATP + H 2 O → ADP + P e, assim, conduzindo o desenrolamento do DNA emparelhado e a translocação na direção 3 'para 5'. Essas enzimas também podem conduzir a reação NTP + H 2 O → NDP + P para conduzir o desenrolamento do DNA ou do RNA .
Função
Em procariotos, RecQ é necessário para recombinação de plasmídeo e reparo de DNA a partir de luz ultravioleta, radicais livres e agentes alquilantes. Esta proteína também pode reverter danos de erros de replicação. Em eucariotos, a replicação não ocorre normalmente na ausência de proteínas RecQ, que também atuam no envelhecimento, silenciamento, recombinação e reparo de DNA.
Estrutura
Os membros da família RecQ compartilham três regiões da sequência de proteína conservada denominada:
- N-terminal - Helicase
- meio - RecQ-conservado (RecQ-Ct) e
- C-terminal - domínios C-terminal de Helicase e RNase-D (HRDC).
A remoção dos resíduos do terminal N (Helicase e domínios RecQ-Ct) prejudica a atividade da helicase e da ATPase, mas não tem efeito sobre a capacidade de ligação de RecQ, o que implica que o terminal N funciona como a extremidade catalítica. Os truncamentos do terminal C (domínio HRDC) comprometem a capacidade de ligação de RecQ, mas não a função catalítica. A importância da RecQ nas funções celulares é exemplificada por doenças humanas, que levam à instabilidade genômica e predisposição ao câncer.
Significado clínico
Existem pelo menos cinco genes RecQ humanos; e mutações em três genes RecQ humanos estão implicados em doenças humanas hereditárias: gene WRN na síndrome de Werner (WS), gene BLM na síndrome de Bloom (BS) e RECQL4 na síndrome de Rothmund-Thomson . Essas síndromes são caracterizadas por envelhecimento precoce e podem originar doenças como câncer , diabetes tipo 2 , osteoporose e aterosclerose , comumente encontradas na velhice. Essas doenças estão associadas à alta incidência de anormalidades cromossômicas, incluindo quebras cromossômicas, rearranjos complexos, deleções e translocações, mutações específicas do local e, em particular, trocas de cromátides irmãs (mais comuns na SB) que se acredita serem causadas por um alto nível de somático recombinação.
Mecanismo
O funcionamento adequado das helicases RecQ requer a interação específica com topoisomerase III (Top 3). O Top 3 muda o status topológico do DNA ligando-se e clivando o DNA de fita simples e passando um segmento de DNA de fita simples ou dupla através da quebra transitória e, finalmente, religando a quebra. A interação da helicase RecQ com topoisomerase III na região N-terminal está envolvida na supressão da recombinação espontânea e induzida por dano e a ausência dessa interação resulta em um fenótipo letal ou muito grave. A imagem emergente é claramente que as helicases RecQ em conjunto com o Top 3 estão envolvidas na manutenção da estabilidade e integridade genômica, controlando eventos de recombinação e reparando danos ao DNA na fase G2 do ciclo celular. A importância da RecQ para a integridade genômica é exemplificada pelas doenças que surgem como consequência de mutações ou disfunções em helicases RecQ; portanto, é crucial que RecQ esteja presente e funcional para garantir o crescimento e desenvolvimento humano adequado.
Helicase WRN
A síndrome de Werner helicase dependente de ATP ( helicase WRN) é incomum entre as helicases da família de DNA RecQ por ter uma atividade de exonuclease adicional . WRN interage com DNA-PKcs e o complexo de proteína Ku . Esta observação, combinada com a evidência de que células deficientes em WRN produzem extensas deleções em locais de união de extremidades de DNA não homólogas, sugere um papel para a proteína WRN no processo de reparo de DNA de união de extremidades não homólogas (NHEJ). WRN também interage fisicamente com o fator NHEJ principal X4L4 (complexo XRCC4 - DNA ligase 4 ). X4L4 estimula a atividade de exonuclease WRN que provavelmente facilita o processamento final do DNA antes da ligação final por X4L4.
WRN também parece desempenhar um papel na resolução de estruturas intermediárias de recombinação durante o reparo de recombinação homóloga (HRR) de quebras de fita dupla de DNA.
WRN participa de um complexo com as proteínas RAD51 , RAD54, RAD54B e ATR na realização da etapa de recombinação durante o reparo de ligações cruzadas entre fitas de DNA .
Foram apresentadas evidências de que o WRN desempenha um papel direto no reparo do dano ao DNA induzido por metilação . O processo provavelmente envolve as atividades de helicase e exonuclease de WRN que operam junto com a DNA polimerase beta no reparo de excisão de base de remendo longo .
Descobriu-se que o WRN tem um papel específico na prevenção ou reparação de danos ao DNA resultantes do estresse oxidativo crônico , particularmente em células de replicação lenta. Esta descoberta sugere que o WRN pode ser importante para lidar com os danos oxidativos ao DNA que estão por trás do envelhecimento normal (veja a teoria do envelhecimento dos danos ao DNA ).
BLM helicase
Células de humanos com síndrome de Bloom são sensíveis a agentes que danificam o DNA, como UV e metanossulfonato de metila, indicando capacidade de reparo de DNA deficiente .
A levedura de brotamento Saccharomyces cerevisiae codifica uma proteína ortóloga da síndrome de Bloom (BLM) que é designada Sgs1 (pequeno supressor de crescimento 1). Sgs1 (BLM) é uma helicase que funciona no reparo de recombinação homóloga de quebras de fita dupla de DNA. A helicase Sgs1 (BLM) parece ser um regulador central da maioria dos eventos de recombinação que ocorrem durante a meiose de S. cerevisiae . Durante a meiose normal, Sgs1 (BLM) é responsável por direcionar a recombinação para a formação alternativa de não-crossovers iniciais ou moléculas de junção de Holliday , sendo as últimas subsequentemente resolvidas como crossovers .
Na planta Arabidopsis thaliana , os homólogos da helicase Sgs1 (BLM) atuam como as principais barreiras para a formação do cruzamento meiótico. Acredita-se que essas helicases desloquem a fita invasora, permitindo seu recozimento com a outra extremidade em 3 'da quebra da fita dupla, levando à formação de recombinação não cruzada por um processo denominado recozimento de fita dependente de síntese (SDSA) (ver artigo da Wikipedia “ Recombinação genética ”). Estima-se que apenas cerca de 5% das quebras de fita dupla são reparadas por recombinação cruzada. Sequela-Arnaud et al. sugeriram que os números de crossover são restritos por causa dos custos de longo prazo da recombinação de crossover, ou seja, a quebra de combinações genéticas favoráveis de alelos construídos pela seleção natural passada .
Helicase RECQL4
Em humanos, os indivíduos com síndrome de Rothmund-Thomson e portadores da mutação da linha germinativa RECQL4 têm várias características clínicas de envelhecimento acelerado . Essas características incluem pele atrófica e alterações pigmentares, alopecia , osteopenia , catarata e um aumento na incidência de câncer . Os camundongos mutantes RECQL4 também apresentam características de envelhecimento acelerado.
RECQL4 tem um papel crucial na ressecção final do DNA que é a etapa inicial necessária para o reparo de quebra de fita dupla dependente de recombinação homóloga (HR). Quando RECQL4 está esgotado, o reparo mediado por HR e a ressecção final 5 'são severamente reduzidos in vivo . RECQL4 também parece ser necessário para outras formas de reparo de DNA, incluindo junção de extremidade não homóloga , reparo por excisão de nucleotídeos e reparo por excisão de base . A associação de reparo de DNA mediado por RECQL4 deficiente com envelhecimento acelerado é consistente com a teoria de envelhecimento de dano ao DNA .
Veja também
Referências
Leitura adicional
- Skouboe C, Bjergbaek L, Andersen AH (2005). Instabilidade do genoma como causa do envelhecimento e câncer: implicações das helicases RecQ ". Transdução de sinal . 5 (3): 142-151. doi : 10.1002 / sita.200400052 .
- Laursen LV, Bjergbaek L, Murray JM, Andersen AH (2003). "Helicases RecQ e topoisomerase III no câncer e envelhecimento". Biogerontologia . 4 (5): 275–87. doi : 10.1023 / A: 1026218513772 . PMID 14618025 . S2CID 6242136 .
links externos
- RecQ Helicases , introdução ao Laboratório Sekelsky da UNC .
- O gene BLM codifica uma RecQ Helicase , descrição do gene