Doença de Darier - Darier's disease

Doença de Darier
Outros nomes	Doença de Darier , doença de Darier-White , Disqueratose folicular e Queratose folicular
Doença de Darier Linear
Especialidade	Genética Médica

A doença de Darier (DAR) é uma doença autossômica dominante descoberta pelo dermatologista francês Ferdinand-Jean Darier . A doença de Darier é caracterizada por manchas escuras com crostas na pele que são levemente oleosas e que emitem um forte odor. Essas manchas, também conhecidas como pápulas ceratóticas , ceratose folicular ou disqueratose folicular, aparecem com mais frequência no couro cabeludo, testa, braços, tórax, costas, joelhos, cotovelos e atrás da orelha.

As formas leves da doença são as mais comuns, consistindo apenas em erupções cutâneas que surgem sob certas condições, como alta umidade, alto estresse ou roupas justas. A baixa estatura, quando combinada com unhas malformadas que contêm estrias verticais, é diagnóstica mesmo para formas leves de DAR. Os sintomas geralmente aparecem no final da infância ou início da idade adulta entre as idades de 15 a 30 anos e variam ao longo da vida.

sinais e sintomas

• Sintomas clínicos da doença:
  • Áreas seborreicas
    • Isso é definido como áreas onde o excesso de óleo e sebo é liberado.
    • Pele oleosa ou escamosa em geral na região central do tórax e nas costas ou nas dobras da pele.
  • Unhas frágeis ou malformadas
    • Doença das unhas causando cortes em forma de V na borda da unha.
  • Erupção cutânea que cobre muitas áreas do corpo
    • A erupção é frequentemente associada a um odor forte e desagradável
    • A erupção pode ser agravada pelo calor, umidade e exposição à luz solar.
  • Manifestação mucosa
    • Padrão de paralelepípedo branco de pequenas pápulas
    • Crescimento excessivo de gengivas
    • Geralmente afeta a boca, esôfago, reto, vulva, vagina
    • Os sintomas orais podem ser diagnosticados por um exame odontológico de rotina
• Outros sintomas e sua prevalência geral na população afetada:
  • Em 80-90% dos pacientes
    • Acroceratose Verruciforme
      • A acroceratose é caracterizada por várias pequenas saliências semelhantes a verrugas e protuberâncias achatadas que revestem a pele das mãos e dos pés.
    • Mácula hipermelanótica
      • Manchas na pele que contêm excesso de pigmento, muitas vezes aparecem como manchas escuras na pele.
    • Prurido
      • Coceira
    • Fragmentos hiperceratóticos subungueais
      • Pele espessada que geralmente fica descolorida, sob as unhas, nas mãos ou nos pés.
    • Poços de Palmar
      • Geralmente de cor vermelha, são cavidades ou depressões nas palmas ou solas das mãos e dos pés.
  • Em 30-79% dos pacientes
    • Morfologia de cabelo anormal
    • Acne Conglobata
      • Normalmente descrito como acne cística

Genética

Mutações em um único gene , ATP2A2 , são responsáveis ​​pelo desenvolvimento da doença de Darier. O ATP2A2 codifica a proteína SERCA2, que é uma bomba de cálcio localizada nas membranas do retículo endoplasmático (RE) em quase todas as células e no retículo sarcoplasmático (SR) nas células musculares. O ER é onde o processamento e transporte de proteínas começa para proteínas direcionadas para secreção. O SR é uma forma especializada de ER encontrada nas células musculares que sequestra o cálcio , cujo efluxo regulado para o citosol estimula a contração das fibras musculares. O cálcio atua como um segundo mensageiro em muitas vias de transdução de sinal celular.  A SERCA 2 é necessária para a sinalização de Ca2 + nas células, removendo quase todos os íons Ca2 + do citoplasma e armazenando-os nos compartimentos ER / SR.

A doença de Darier tem um padrão de herança autossômico dominante .

Um grande número de alelos mutantes de ATP2A2 foi identificado em associação com a doença de Darier. Um estudo de 19 famílias e 6 casos esporádicos encontrou 24 novas mutações específicas associadas a sintomas de DAR. Este estudo relatou uma correlação fraca e imperfeita entre a gravidade das mutações ATP2A2 com a gravidade da condição. Variabilidade significativa na gravidade da doença entre membros da mesma família portadores da mesma mutação também foi relatada por este estudo, sugerindo que os modificadores genéticos contribuem para a penetrância fenotípica de certas mutações.

A mutação é herdada em um padrão autossômico dominante . Isso significa que apenas um alelo precisa ser mutado para expressar a característica. Isso também significa que alguém que nasceu de um dos pais com DAR tem 50% de chance de herdar o alelo mutante e ter a doença. Mutações de perda de função tipicamente exibem herança recessiva, enquanto o ganho de função ou função hiperativa de proteínas é característica de mutações dominantes. A observação de que apenas um alelo mutado do SERCA2 é suficiente para produzir sintomas clínicos sugere que a “ dosagem do gene ” adequada é necessária para manter a homeostase do Ca2 + nas células. Isso significa que duas cópias de tipo selvagem de ATP2A2 são necessárias para o funcionamento adequado da célula, o que fornece uma base lógica para fenótipos dominantes decorrentes de alelos de perda de função . A maioria das mutações ATP2A2 são mutações de haploinsuficiência , o que significa que ter apenas uma cópia funcional do gene funcional resulta em um nível reduzido de expressão de proteína que não é suficiente para a função do tipo selvagem para fazer o suficiente da proteína codificada para a célula funcionar corretamente. No entanto, há uma variabilidade significativa na gravidade da doença em como as mutações são expressas, mesmo dentro de famílias que têm a mesma mutação. Atualmente não está claro na pesquisa atual por que uma redução na expressão / atividade de SERCA2 causa sintomas clínicos restritos à epiderme . Uma hipótese que alguns pesquisadores deram é que outros tipos de células expressam bombas de Ca2 + de "reserva" adicionais que podem compensar a função reduzida ou expressão da proteína SERCA2, enquanto as células da pele dependem exclusivamente do gene SERCA2 para sequestro de cálcio, o que significa apenas eles são afetados por sua redução na expressão.

Conforme mencionado acima, alguns casos de DAR resultam de mutações somáticas para ATP2A2 em células-tronco epidérmicas. Esses casos são chamados de casos de doença de Darier “linear”. Esses indivíduos apresentam mosaicismo fenotípico, em que o fenótipo de Darier afeta apenas o subconjunto do tecido epidérmico originado da célula progenitora mutada. Mutações somáticas não são herdadas pelos descendentes de tais indivíduos.

Diagnóstico

O diagnóstico da doença de Darier geralmente é feito pela aparência da pele, história familiar ou teste genético para a mutação no gene ATP2A2. No entanto, muitos indivíduos afetados por esse transtorno nunca são diagnosticados, devido à suavidade dos sintomas na maioria dos casos. Os casos leves presentes clinicamente são erupções cutâneas leves (sem odor) que podem ser exacerbadas pelo calor, umidade, estresse e luz solar. Acredita-se que os sintomas da doença sejam causados ​​por uma anormalidade no complexo desmossomo- filamento de queratina , levando a uma quebra na adesão celular.

Erupção cutânea associada à doença de Darier

Unhas malformadas e fracas com lascas em forma de V, um sinal comum da doença de Darier

A doença de Darier é uma doença incomunicável observada em homens e mulheres igualmente. Os sintomas geralmente surgem entre as idades de 15 e 30 anos. Um estudo com 100 indivíduos britânicos diagnosticados com a doença de Darier relatou que os indivíduos afetados apresentam frequências elevadas de condições neuropsiquiátricas. Houve altas taxas ao longo da vida para transtornos do humor (50%), incluindo depressão (30%), transtorno bipolar (4%), pensamentos suicidas (31%) e tentativas de suicídio (13%), sugerindo uma possível ligação genética comum. Vários estudos de caso sugeriram que as populações afetadas apresentam frequências elevadas de distúrbios de aprendizagem, mas isso ainda não foi confirmado.

Tratamento

O tratamento da doença de Darier depende da gravidade dos sintomas clínicos apresentados. Na maioria dos casos menores, o distúrbio pode ser tratado com protetor solar, loções hidratantes, evitar roupas que não respirem e transpiração excessiva. Em casos mais graves da doença de Darier, a hospitalização pode ser necessária para curar os indivíduos afetados que apresentam recorrência frequente e padrões de remissão. Em casos menos graves, os sinais e sintomas podem desaparecer completamente por meio de intervenções higiênicas. A maioria dos pacientes com a doença de Darier vive uma vida normal e saudável. A resolução rápida dos sintomas de erupção pode ser complicada devido ao aumento da vulnerabilidade das superfícies da pele afetadas por infecções bacterianas ou virais secundárias. Foram notificadas infecções epidérmicas por Staphylococcus aureus , papilomavírus humano (HPV) e vírus herpes simplex (HSV). Nestes casos, pode ser necessário prescrever medicamentos tópicos e / ou orais antibióticos / antivirais.

As recomendações típicas são:

• Aplicação de anti-sépticos
• Mergulhe em adstringentes
• Antibióticos
• Peróxido de benzoíla
• Diclofenaco de sódio tópico

Se Darier é mais localizado, os tratamentos comuns incluem:

• Retinóides tópicos: usados ​​para ajudar na redução da hiperceratose, os retinóides atuam fazendo com que as células da pele nas camadas superiores morram e se desprendam. Os retinóides comuns usados ​​para este distúrbio são:
  • Adapalene
  • Gel de tazaroteno
  • Tretinoína
• Dermoabrasão
  • Remoção da camada superior da pele para ajudar a suavizar e estimular o novo crescimento da pele.
• Eletrocirurgia
  • Usado para ajudar a parar o sangramento e remover crescimentos cutâneos anormais.
• Corticosteroides tópicos

Se os sintomas forem graves, retinóides orais devem ser prescritos e têm eficácia comprovada de 90%. No entanto, pode haver muitos efeitos colaterais adversos associados ao uso prolongado. Os retinóides orais comuns são:

• Acitretina
• Isotretinoína
• Ciclosporina

Alguns pacientes conseguem prevenir as crises com o uso de filtros solares tópicos e vitamina C oral .

Mais informações e trabalho de defesa da doença de Darier são fornecidos pela FIRST Skin Foundation.

Epidemiologia

A prevalência mundial é estimada entre 1: 30.000 e 1: 100.000. Os estudos de caso mostraram uma prevalência estimada por país em 3,8: 100.000 na Eslovênia, 1: 36.000 no nordeste da Inglaterra, 1: 30.000 na Escócia e 1: 100.000 na Dinamarca.

História

A doença de Darier foi descrita pela primeira vez em um artigo de 1917 do dermatologista Ferdinand-Jean Darier no jornal dermatológico francês Annales de dermatologie et de syphilographie . Darier era um dermatologista conceituado da época, chefe do departamento médico do Hôpital Saint-Louis. Darier foi um dos primeiros defensores da histopatologia, ou exame de amostras de carne doente sob um microscópio para determinar a causa das doenças. Usando essa técnica, ele foi capaz de descobrir as origens da doença de Darier e uma série de outras que também levam seu nome.

James Clark White, dermatologista da Harvard Medical School, caracterizou e publicou independentemente suas observações sobre esse distúrbio dermatológico no mesmo ano que Darier (1889), razão pela qual a doença de Darier também é conhecida como doença de Darier-White.

Veja também

• Doença de Darier linear
• Lista de doenças cutâneas
• Sinal de Darier

Referências

Cardoso CL, Freitas P, Taveira LAA, doença de Consolaro A. Darier:

relato de caso com manifestações orais. Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2006; 11: E404-6