Doença de tumor facial diabólico - Devil facial tumour disease
A doença do tumor facial do demônio ( DFTD ) é um câncer agressivo não viral transmissível por clonagem que afeta os demônios da Tasmânia , um marsupial nativo da Austrália . DFID foi descrita pela primeira vez em 1996. Na década seguinte a doenças devastaram Tasmânia depressão nervosa selvagens 's. As populações afetadas de alta densidade sofreram até 100% de mortalidade em 12–18 meses. Entre 1996 e 2015, o DFTD eliminou 95% das populações afetadas.
Sinais clínicos
Freqüentemente, há mais de um tumor primário. Os sinais visíveis de DFTD começam com caroços de tecido mole ao redor da boca, que ulceram. Os tumores são localmente agressivos, destruindo o osso subjacente da mandíbula, o que interfere na alimentação. Os tumores também podem cobrir os olhos. Os demônios geralmente morrem dentro de seis meses de falência de órgãos, infecção secundária ou fome metabólica.
DFTD é raro em jovens. Afeta homens e mulheres igualmente.
Transmissão
A via de transmissão mais plausível é a mordida, principalmente quando os dentes caninos entram em contato direto com as células doentes. Outros modos de transmissão podem incluir a ingestão de carcaças infectadas e o compartilhamento de alimentos, os quais envolvem uma transferência alogênica de células entre indivíduos não aparentados. Os animais com maior probabilidade de serem infectados são os indivíduos diabólicos mais aptos.
Patologia
Os tumores DFTD são grandes massas de tecido mole que se tornam ulceradas centralmente. Os tumores são compostos de lóbulos de nódulos de células redondas a fusiformes, geralmente dentro de uma pseudocápsula. Os tumores metastatizam para o envolvimento dos gânglios linfáticos regionais e sistemicamente para os pulmões, baço e coração.
Características do tumor
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As células do diabo da Tasmânia têm 14 cromossomos ; a cepa mais antiga conhecida das células tumorais tem treze cromossomos, nove dos quais são reconhecíveis e quatro dos quais são cromossomos "marcadores" mutados. As cepas evoluídas mais recentemente têm um cromossomo marcador mutante adicional, para um total de quatorze cromossomos. Os pesquisadores identificaram o câncer como um tumor neuroendócrino e encontraram rearranjos cromossômicos idênticos em todas as células cancerosas. As anomalias cariotípicas das células DFTD são semelhantes às das células cancerosas do tumor venéreo transmissível canino (CTVT), um câncer de cães que é transmitido por contato físico. Entre as mutações presentes no genoma do tumor está a trissomia no cromossomo 5p, bem como várias mutações de base única e pequenas inserções e deleções , por exemplo, deleções nos cromossomos 1, 2 e 3. Alguns dos genes mutados ou excluídos em DFTD são RET, FANCD2, MAST3 e gene semelhante a BTNL9.
O DFTD clássico provavelmente se originou nas células de Schwann de um único demônio. As células de Schwann são encontradas no sistema nervoso periférico e produzem mielina e outras proteínas essenciais para as funções das células nervosas no sistema nervoso periférico. Os pesquisadores coletaram amostras de 25 tumores e descobriram que os tumores eram geneticamente idênticos. Usando a tecnologia de sequenciamento profundo , os autores do estudo traçaram o perfil do transcriptoma dos tumores , o conjunto de genes que estão ativos nos tumores; os transcriptomas eram semelhantes aos das células de Schwann, revelando alta atividade em muitos dos genes que codificam para a produção da proteína básica da mielina . Vários marcadores específicos foram identificados, incluindo os genes MBP e PRX, que podem permitir aos veterinários distinguir mais facilmente o DFTD de outros tipos de câncer e pode, eventualmente, ajudar a identificar uma via genética que pode ser direcionada para tratá-lo.
Em 2015, foi identificada uma segunda cepa geneticamente distinta de DFTD, que era tetraplóide , e não diplóide como a principal forma do câncer. A forma tetraplóide tem sido associada a taxas de mortalidade mais baixas. A origem do tipo de célula desta cepa de DFTD é desconhecida. Foi demonstrado que níveis aumentados de tetraploidia existem na cepa mais antiga de DFTD em 2014, o que se correlaciona com o ponto em que demônios se envolveram em um programa de remoção de DFTD. Como a ploidia retarda a taxa de crescimento do tumor, o programa de remoção de DFTD foi sugerido como uma pressão seletiva que favorece tumores de crescimento mais lento e, de maneira mais geral, os programas de erradicação de doenças direcionados a DFTD podem encorajar a evolução de DFTD. A existência de várias cepas pode complicar as tentativas de desenvolver uma vacina, e há relatos de preocupações de que a evolução do câncer pode permitir que ele se espalhe para espécies relacionadas, como o quoll .
Resposta de preservação
As populações de demônios selvagens da Tasmânia estão sendo monitoradas para rastrear a propagação da doença e para identificar mudanças na prevalência da doença. O monitoramento de campo envolve a captura de demônios dentro de uma área definida para verificar a presença da doença e determinar o número de animais afetados. A mesma área é visitada repetidamente para caracterizar a propagação da doença ao longo do tempo. Até agora, foi estabelecido que os efeitos de curto prazo da doença em uma área podem ser graves. O monitoramento de longo prazo em locais replicados será essencial para avaliar se esses efeitos permanecem ou se as populações podem se recuperar. Os trabalhadores de campo também estão testando a eficácia da supressão de doenças capturando e removendo diabos doentes, com a expectativa de que a remoção de diabos doentes de populações selvagens diminuiria a prevalência de doenças, permitindo que os diabos sobrevivessem além dos anos juvenis e, assim, se reproduzissem. Um estudo relatou que um sistema de abate antes de 2010 não impediu a propagação da doença.
A escolha de um plantel geneticamente diverso, definido pela sequência do genoma, pode ajudar nos esforços de conservação. Duas populações de "seguro" de diabos livres de doenças foram estabelecidas em uma instalação urbana no subúrbio de Hobart , em Taroona, e na ilha Maria, na costa leste da Tasmânia. A reprodução em cativeiro em zoológicos do continente também é uma possibilidade.
Devido à diminuição da expectativa de vida dos diabos com DFTD, os indivíduos afetados começaram a procriar mais jovens na natureza, com relatos de que muitos vivem apenas para participar de um ciclo de procriação. Conseqüentemente, os demônios da Tasmânia parecem ter mudado seus hábitos de procriação em resposta à doença; as fêmeas já haviam começado a procriar anualmente aos dois anos, por cerca de mais três anos, morrendo depois disso por uma variedade de causas. As populações agora são caracterizadas pelo início da reprodução com um ano de idade, morrendo de DFTD, em média, logo depois disso. As interações sociais têm contribuído para a disseminação do DFTD em uma área local.
O declínio no número de demônios também é um problema ecológico, pois acredita-se que sua presença no ecossistema da floresta da Tasmânia tenha impedido o estabelecimento da raposa vermelha , com o mais recente organismo conhecido sendo acidentalmente introduzido na Tasmânia em 1998. Os jovens de diabo da Tasmânia podem agora ser mais vulnerável à predação da raposa vermelha, pois os filhotes são deixados sozinhos por longos períodos de tempo.
Em resposta ao impacto do DFTD nas populações de demônios da Tasmânia, 47 demônios foram enviados aos parques naturais da Austrália continental para tentar preservar a diversidade genética das espécies. O maior desses esforços é o projeto Devil Ark em Barrington Tops , New South Wales ; uma iniciativa do Australian Reptile Park . Este projeto visa a criação de um conjunto de mil demônios geneticamente representativos, sendo hoje um dos principais focos da apólice de seguros. A península da Tasmânia está sendo considerada como uma possível "área limpa" com o único ponto de acesso estreito controlado por barreiras físicas. O Departamento de Indústrias Primárias e Água da Tasmânia está fazendo experiências com o abate de animais infectados, com alguns sinais de sucesso.
Um teste de sangue para diagnóstico foi desenvolvido em meados de 2009 para rastrear a doença. No início de 2010, os cientistas encontraram alguns demônios da Tasmânia, principalmente no noroeste da Tasmânia, que são geneticamente diferentes o suficiente para que seus corpos reconheçam o câncer como estranho. Eles têm apenas um complexo principal de histocompatibilidade , enquanto as células cancerosas têm ambos.
O banco de oócitos pode ser útil no esforço de conservação para o demônio da Tasmânia, pois a taxa de sobrevivência de oócitos criopreservados é de 70%.
História
Em 1996, um fotógrafo da Holanda capturou várias imagens de demônios com tumores faciais perto do Monte William, no nordeste da Tasmânia. Na mesma época, os fazendeiros relataram um declínio no número de demônios. Menna Jones encontrou a doença pela primeira vez em 1999, perto de Little Swanport , em 2001, capturando três demônios com tumores faciais na Península Freycinet .
A teoria de que as próprias células cancerosas poderiam ser um agente infeccioso (a Teoria do Aloenxerto ) foi apresentada pela primeira vez em 2006 por Pearse , Swift e colegas, que analisaram células DFTD de demônios em vários locais, determinando que todas as células DFTD amostradas eram geneticamente idênticas entre si , e geneticamente distintos de seus hospedeiros e de todos os outros demônios da Tasmânia individuais cuja genética foi estudada; isso permitiu-lhes concluir que o câncer se originou de um único indivíduo e se espalhou a partir dele, em vez de surgir repetidamente e de forma independente. Vinte e um subtipos diferentes foram identificados pela análise dos genomas mitocondrial e nuclear de 104 tumores de diferentes demônios da Tasmânia. Os pesquisadores também testemunharam um demônio não infectado anteriormente desenvolver tumores de lesões causadas por mordidas de um demônio infectado, apoiando a alegação de que a doença é transmitida por aloenxerto, com transmissão por mordidas, arranhões e atividade sexual agressiva entre indivíduos. Durante a mordida, a infecção pode se espalhar do demônio mordido para o mordedor.
Inicialmente, suspeitou-se que os demônios apresentavam baixa diversidade genética, de modo que seu sistema imunológico não reconhecia as células tumorais como estranhas. No entanto, foi mais tarde demonstrado que os demônios são geneticamente diversificados o suficiente para montar uma forte resposta imunológica a tecidos estranhos.
Desde junho de 2005, três mulheres foram encontradas que são parcialmente resistentes ao DFTD.
A população de demônios na península diminuiu dramaticamente. Em março de 2003, Nick Mooney escreveu um memorando para circular nos Serviços de Parques e Vida Selvagem pedindo mais financiamento para estudar a doença, mas o pedido de financiamento foi editado antes de o memorando ser apresentado a Bryan Green , então Ministro das Indústrias Primárias da Tasmânia , Água e Meio Ambiente . Em abril de 2003, um grupo de trabalho foi formado pelo Governo da Tasmânia para responder à doença. Em setembro de 2003, Nick Mooney foi ao jornal diário da Tasmânia The Mercury , informando o público em geral sobre a doença e propondo uma quarentena de diabos da Tasmânia saudáveis. Na época, pensava-se que um retrovírus era uma causa possível. David Chadwick, do Laboratório de Saúde Animal do estado, disse que o laboratório não tinha os recursos necessários para pesquisar a possibilidade de um retrovírus. O Tasmanian Conservation Trust criticou o governo da Tasmânia por fornecer fundos insuficientes para pesquisa e sugeriu que o DFTD poderia ser zoonótico , representando uma ameaça para o gado e os humanos. Em 14 de outubro de 2003, um workshop foi realizado em Launceston. Em 2004, Kathryn Medlock encontrou três crânios de diabo de formato estranho em museus europeus e uma descrição de um diabo morrendo no Zoológico de Londres , que mostrou uma semelhança com DFTD.
Calicivírus , veneno 1080 , produtos químicos agrícolas e fragmentação do habitat combinada com um retrovírus foram outras causas propostas. Também havia suspeitas de toxinas ambientais. Em março de 2006, um demônio escapou de um parque para uma área infectada com DFTD. Ela foi recapturada com marcas de mordidas no rosto e voltou a viver com os outros demônios do parque. Ela feriu um homem e, em outubro, os dois demônios tiveram DFTD, que foi subsequentemente espalhado para outros dois (um incidente que, em retrospecto, seria entendido no contexto da teoria de transmissão do aloenxerto).
Em 2006, a DFTD foi classificada como doença de notificação obrigatória na Lista B de acordo com a Lei de Saúde Animal do Governo da Tasmânia de 1995. A estratégia de desenvolver uma população de seguro em cativeiro foi desenvolvida. Foi reavaliado em 2008. Uma investigação de 2007 sobre o sistema imunológico dos demônios descobriu que, ao combater outros patógenos, a resposta do sistema imunológico era normal, levando à suspeita de que os demônios não eram capazes de detectar as células cancerosas como " não self ". Em 2007, foi previsto que as populações poderiam se tornar extintas localmente em 10-15 anos após a ocorrência de DFTD, e previu-se que a doença se espalharia por toda a gama de demônios da Tasmânia, fazendo com que os demônios se tornassem extintos em 25-35 anos.
Em 2016, os demônios estão à beira da extinção, já que as populações localizadas diminuíram 90 por cento e um declínio geral das espécies de mais de 80 por cento em menos de 20 anos, com alguns modelos prevendo a extinção. Apesar disso, as populações do demônio persistem em áreas afetadas por doenças. Os demônios, de certa forma, lutaram contra a extinção desenvolvendo o gene que é imune a tumores de rosto. Os genes já existiam no demônio da Tasmânia como parte de seu sistema imunológico. Eles aumentaram em frequência devido à seleção natural. Ou seja, os indivíduos com formas específicas desses genes (alelos) sobreviveram e se reproduziram de forma desproporcional àqueles que não tinham as variantes específicas quando a doença estava presente.
Foi relatado que uma população de demônios no extremo sudoeste da Tasmânia está livre de DFTD.
Sociedade e cultura
Em 2008, um demônio - que recebeu o nome de Cedric por aqueles que o trataram e trabalharam - foi considerado como tendo uma imunidade natural à doença, mas desenvolveu dois tumores faciais no final de 2008. Os tumores foram removidos e as autoridades pensaram que Cedric estava se recuperando Nós vamos; mas em setembro de 2010, descobriu-se que o câncer se espalhou para os pulmões, levando à sua eutanásia.
Instruções de pesquisa
A vacinação com células cancerosas irradiadas não teve sucesso.
Em 2013, um estudo usando ratos como modelo para demônios da Tasmânia sugeriu que uma vacina DFTD poderia ser benéfica. Em 2015, um estudo que misturou células mortas DFTD com uma substância inflamatória estimulou uma resposta imunológica em cinco de seis demônios injetados com a mistura, gerando uma vacina contra DFTD. O teste de campo das vacinas potenciais foi realizado como um projeto colaborativo entre o Menzies Institute for Medical Research e o Save the Tasmanian Devil Program. Fortes respostas imunológicas foram induzidas pela vacina, mas a vacina não protegeu todos os demônios de desenvolver DFTD. Uma vacina de isca oral para DFTD está nos estágios iniciais de desenvolvimento em 2020.
Uma pesquisa feita por Professor Greg Woods, da Universidade da Tasmânia 's Instituto Menzies de Pesquisa Médica mostrou evidências encorajadoras para o potencial desenvolvimento de uma vacina utilizando células tumor facial do diabo-da-tasmânia mortos para desencadear uma resposta imune em demônios saudáveis. O teste de campo da vacina está sendo realizado como um projeto colaborativo entre o Menzies Institute for Medical Research e o Save the Tasmanian Devil Program no âmbito do programa Wild Devil Recovery, e tem como objetivo testar o protocolo de imunização como uma ferramenta para garantir o diabo a longo prazo sobrevivência na selva.
Em março de 2017, cientistas da Universidade da Tasmânia apresentaram um primeiro relatório aparente de tratamento bem-sucedido de demônios da Tasmânia com a doença, injetando células cancerosas vivas nos demônios infectados para estimular seu sistema imunológico a reconhecer e combater a doença. Em 2019, pesquisadores da University of Sydney relataram diversidade restrita do repertório de células T em diabos com DFTD, sugerindo que DFTD pode impactar o sistema imunológico do hospedeiro diretamente. Vários estudos de moléculas de ponto de controle imunológico, como PD-1 e PD-L1 , foram realizados em demônios e sugerem que as vias de evasão imunológica potenciais usadas por cânceres humanos também podem ser ativas em DFTD.
Referências
- Owen D, Pemberton D (2005). Diabo da Tasmânia: Um animal único e ameaçado . Crows Nest, NSW: Allen & Unwin . ISBN 9781741143683.