Inibidor de entrada - Entry inhibitor

Os inibidores de entrada , também conhecidos como inibidores de fusão , são uma classe de drogas antivirais que evitam que um vírus entre em uma célula , por exemplo, bloqueando um receptor . Inibidores de entrada são utilizados para tratar condições, tais como HIV e hepatite D .

Entrada de HIV

Uma ilustração do mecanismo de entrada do HIV e mecanismos de ação (MOA) de dois inibidores de entrada, 5-Helix e C37.

Um virião HIV liga-se a uma célula humana CD4 +. As duas imagens de baixo mostram dois modelos propostos de fusão do HIV com a célula.

Eles são usados ​​em terapia combinada para o tratamento da infecção pelo HIV . Esta classe de drogas interfere na ligação, fusão e entrada de um vírion HIV em uma célula humana. Ao bloquear essa etapa do ciclo de replicação do HIV , esses agentes retardam a progressão da infecção pelo HIV para a AIDS .

Proteínas

Existem várias proteínas- chave envolvidas no processo de entrada do HIV .

• CD4 , um receptor de proteína encontrado na superfície das células T auxiliares no sistema imunológico humano, também chamadas de células T CD4 +
• gp120 , uma proteína na superfície do HIV que se liga ao receptor CD4
• CCR5 , um segundo receptor encontrado na superfície das células CD4 + e macrófagos, chamado de co-receptor de quimiocina
• CXCR4 , outro co-receptor de quimiocina encontrado nas células CD4 +
• gp41 , uma proteína do HIV, intimamente associada à gp120 , que penetra na membrana celular

Ligação, fusão, sequência de entrada

A entrada do HIV em uma célula humana requer as seguintes etapas na sequência.

1. A ligação da proteína de superfície gp120 do HIV ao receptor CD4
2. Uma mudança conformacional em gp120 , que aumenta sua afinidade por um co-receptor e expõe gp41
3. A ligao de gp120 a um co-receptor , quer CCR5 ou CXCR4
4. A penetração da membrana celular pela gp41, que aproxima a membrana do HIV e da célula T e promove sua fusão
5. A entrada do núcleo viral na célula

Os inibidores de entrada atuam interferindo em um aspecto desse processo.

Agentes aprovados

• Maraviroc liga-se ao CCR5 , evitando uma interação com gp120 . É também referido como um "antagonista do receptor de quimiocina" ou um "inibidor de CCR5".
• A enfuvirtida liga-se à gp41 e interfere na sua capacidade de aproximar as duas membranas. É também referido como um "inibidor de fusão".
• Ibalizumab , um anticorpo monoclonal que se liga ao domínio 2 de CD4 e interfere com as etapas de pós-fixação necessárias para a entrada de partículas do vírus HIV-1 nas células hospedeiras e evita a transmissão viral que ocorre através da fusão célula-célula.
• A bulevirtida se liga e inativa o cotransportador de sódio / ácido biliar , evitando que a hepatite D e a hepatite B entrem nos hepatócitos .
• Fostemsavir , um inibidor de ligação que interfere na interação de CD4 e gp120 pela ligação com gp120 .

Agentes de investigação

Outros agentes estão sendo investigados por sua capacidade de interagir com as proteínas envolvidas na entrada do HIV e a possibilidade de que possam servir como inibidores de entrada.

• Leronlimab , um anticorpo monoclonal que se liga ao CCR5
• Plerixafor estava sendo desenvolvido para interferir na interação entre o HIV e o CXCR4, mas mostrou pouca atividade antiviral útil em estudos recentes.
• O galato de epigalocatequina , uma substância encontrada no chá verde , parece interagir com a gp120, assim como várias outras teaflavinas .
• Vicriviroc , semelhante ao maraviroc, está atualmente passando por testes clínicos para aprovação do FDA.
• Aplaviroc , um agente semelhante ao maraviroc e ao vicriroc. Os ensaios clínicos foram interrompidos em 2005 devido a preocupações com a segurança do medicamento.
• b12 é um anticorpo contra o HIV encontrado em alguns não progressores de longo prazo . Verificou-se que se liga a gp120 na região exata, ou epítopo , onde gp120 se liga a CD4. b12 parece servir como um inibidor natural de entrada em alguns indivíduos. Espera-se que um estudo mais aprofundado do b12 possa levar a uma vacina eficaz contra o HIV.
• Griffithsin , uma substância derivada de algas, parece ter propriedades inibidoras de entrada.
• O DCM205 é uma pequena molécula baseada no ácido L- chicórico , um inibidor da integrase. Foi relatado que o DCM205 inativa as partículas do HIV-1 diretamente in vitro e acredita-se que atue principalmente como um inibidor de entrada.
• Proteínas de Repetição de Anquirina Projetadas específicas para CD4 ( DARPins ) bloqueiam potentemente a entrada viral de diversas cepas e estão sendo desenvolvidas e estudadas como potenciais candidatos a microbicida
• Um anticorpo policlonal caprino está em fase II de ensaios clínicos humanos que têm como alvo, entre outros locais, a glicoproteína transmembrana GP41. Os testes estão sendo conduzidos pela Virionyx, uma empresa da Nova Zelândia.
• O VIR-576 é um peptídeo sintetizado que se liga à gp41, evitando a fusão do vírus com a membrana celular.
• ITX5061 para hepatite C .

Referências

links externos

• Centro de recursos de inibidores de fusão
• HIV + Fusão + inibidores da Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos Medical Subject Headings (MeSH)