Receptor de hormônio folículo estimulante - Follicle-stimulating hormone receptor
O receptor do hormônio folículo estimulante ou receptor FSH ( FSHR ) é um receptor transmembrana que interage com o hormônio folículo estimulante (FSH) e representa um receptor acoplado à proteína G (GPCR). Sua ativação é necessária para o funcionamento hormonal do FSH. FSHRs são encontrados no ovário , testículos e útero .
Gene FSHR
O gene para o FSHR é encontrado no cromossomo 2 p21 em humanos. A sequência do gene do FSHR consiste em cerca de 2.080 nucleotídeos .
Estrutura do receptor
O FSHR consiste em 695 aminoácidos e tem uma massa molecular de cerca de 76 kDa. Como outros GPCRs, o receptor FSH possui sete domínios que abrangem a membrana ou hélices transmembrana .
- O domínio extracelular do receptor contém 11 repetições ricas em leucina e é glicosilado . Ele tem dois subdomínios, um subdomínio de ligação de hormônio seguido por um subdomínio de especificidade de sinal. O subdomínio de ligação do hormônio é responsável pela ligação do hormônio de alta afinidade, e o subdomínio de especificidade do sinal, contendo uma tirosina sulfatada na posição 335 (sTyr) em uma alça de dobradiça, é necessário para a atividade do hormônio.
- O domínio transmembranar contém dois resíduos de cisteína altamente conservados que constroem ligações dissulfeto para estabilizar a estrutura do receptor. Um motivo tripleto Asp-Arg-Tyr altamente conservado está presente nos membros da família GPCR em geral e pode ser importante para transmitir o sinal. No FSHR e em seus outros membros do receptor do hormônio glicoproteico (LHR e TSHR ), este motivo tripleto conservado é uma variação da sequência Glu-Arg-Trp.
- O domínio C-terminal é intracelular e breve, rico em resíduos de serina e treonina para possível fosforilação .
Ligação de ligante e transdução de sinal
Após a ligação inicial à região LRR de FSHR, FSH remodela sua conformação para formar um novo bolso. FSHR então insere sua sulfotirosina da alça de dobradiça nos bolsos e ativa o domínio transmembranar 7-helicoidal. Este evento leva a uma transdução do sinal que ativa a proteína G que está ligada ao receptor internamente. Com o FSH ligado, o receptor muda a conformação e, assim, ativa mecanicamente a proteína G, que se desprende do receptor e ativa o sistema cAMP .
Acredita-se que uma molécula receptora existe em um equilíbrio conformacional entre os estados ativo e inativo. A ligação do FSH ao receptor altera o equilíbrio entre os receptores ativos e inativos. FSH e agonistas de FSH mudam o equilíbrio em favor de estados ativos; Os antagonistas de FSH mudam o equilíbrio em favor de estados inativos. Para que uma célula responda ao FSH, apenas uma pequena porcentagem (~ 1%) dos locais do receptor precisam ser ativados.
Fosforilação por proteínas quinases dependentes de cAMP
Proteína quinases dependentes de AMP cíclico ( proteína quinase A ) são ativadas pela cadeia de sinal proveniente da proteína G (que foi ativada pelo receptor FSH) via adenilato ciclase e AMP cíclico (cAMP).
Essas proteínas quinases estão presentes como tetrâmeros com duas unidades regulatórias e duas unidades catalíticas. Após a ligação do cAMP às unidades regulatórias, as unidades catalíticas são liberadas e iniciam a fosforilação das proteínas, levando à ação fisiológica. Os dímeros reguladores do AMP cíclico são degradados pela fosfodiesterase e liberam 5'AMP. O DNA no núcleo da célula se liga a proteínas fosforiladas por meio do elemento de resposta do AMP cíclico (CRE), que resulta na ativação de genes .
O sinal é amplificado pelo envolvimento de cAMP e a fosforilação resultante. O processo é modificado pelas prostaglandinas . Outros reguladores celulares participam da concentração intracelular de cálcio modificada pela fosfolipase , ácido nítrico e outros fatores de crescimento.
O receptor FSH também pode ativar as quinases reguladas por sinal extracelular (ERK). Em um mecanismo de feedback , essas quinases ativadas fosforilam o receptor. Quanto mais tempo o receptor permanece ativo, mais quinases são ativadas e mais receptores são fosforilados.
Açao
No ovário, o receptor FSH é necessário para o desenvolvimento folicular e expresso nas células da granulosa .
No homem, o receptor FSH foi identificado nas células de Sertoli que são críticas para a espermatogênese .
O FSHR é expresso durante a fase lútea no endométrio secretor do útero.
O receptor FSH é expresso seletivamente na superfície dos vasos sanguíneos de uma ampla gama de tumores carcinogênicos.
Regulamento do receptor
Regulamentação positiva
A regulação positiva refere-se ao aumento do número de locais de receptor na membrana. O estrogênio regula positivamente os locais do receptor FSH. Por sua vez, o FSH estimula as células da granulosa a produzirem estrogênios . Esta atividade sinérgica de estrogênio e FSH permite o crescimento e desenvolvimento do folículo no ovário.
Dessensibilização
O FSHR torna-se insensível quando exposto ao FSH por algum tempo. Uma reação chave dessa regulação negativa é a fosforilação do domínio do receptor intracelular (ou citoplasmático ) por proteínas quinases . Este processo desacopla a proteína Gs do FSHR. Outra forma de dessensibilizar é desacoplar as unidades reguladoras e catalíticas do sistema cAMP.
Desregulação
A regulação negativa refere-se à diminuição do número de locais do receptor. Isso pode ser realizado através da metabolização dos sítios FSHR ligados. O complexo FSH-receptor ligado é trazido por migração lateral para um "poço revestido", onde tais unidades são concentradas e então estabilizadas por uma estrutura de clatrinas . Um caroço revestido por pinçamento é internalizado e degradado pelos lisossomos . As proteínas podem ser metabolizadas ou o receptor pode ser reciclado. O uso de agonistas de ação prolongada diminuirá a regulação da população de receptores.
Moduladores
Os anticorpos para FSHR podem interferir com a atividade do FSHR.
Anormalidades FSH
Algumas pacientes com síndrome de hiperestimulação ovariana podem apresentar mutações no gene para FSHR, tornando-as mais sensíveis à estimulação com gonadotrofinas.
Mulheres com disgenesia gonadal 46 XX apresentam amenorreia primária com hipogonadismo hipergonadotrópico . Existem formas de disgenesia gonadal 46 xx em que foram relatadas anormalidades no receptor FSH e acredita-se que sejam a causa do hipogonadismo.
O polimorfismo pode afetar as populações de receptores FSH e levar a respostas mais precárias em mulheres inférteis que recebem medicação FSH para fertilização in vitro .
O splicing alternativo do gene FSHR pode estar implicado na subfertilidade em homens
Ligantes
O hormônio folículo-estimulante (FSH) é um agonista do FSHR.
Foram desenvolvidos moduladores alostéricos positivos de pequenas moléculas do FSHR.
História
Alfred G. Gilman e Martin Rodbell receberam o Prêmio Nobel de Medicina e Fisiologia de 1994 pela descoberta do Sistema de Proteína G.
Veja também
Referências
Leitura adicional
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links externos
- "Glycoprotein Hormone Receptors: FSH" . Banco de dados de receptores e canais de íons da IUPHAR . União Internacional de Farmacologia Clínica e Básica.
- SSFA-GPHR: Análise de Função de Estrutura de Sequência de Receptores de Hormônio de Glicoproteína
- GRIS: Sistema de Informação do Receptor de Glicoproteína-hormônio