Linfócito intraepitelial - Intraepithelial lymphocyte
Os linfócitos intraepiteliais (IEL) são linfócitos encontrados na camada epitelial das mucosas de mamíferos , como o trato gastrointestinal (GI) e o trato reprodutivo . O epitélio do intestino delgado contém aproximadamente 1 IEL por 10 enterócitos . No entanto, ao contrário de outras células T , IELs não precisam de priming. Ao encontrar antígenos, eles liberam citocinas imediatamente e causam a morte de células-alvo infectadas. No trato GI, eles são componentes do tecido linfóide associado ao intestino (GALT).
Com base na expressão de um receptor de células T αβ (TCR) ou um γδ TCR IEL, as células T podem ser divididas em dois grupos principais. Em ratos, ambos os grupos são mantidos em proporções quase iguais. Em humanos, a maioria dos IELs são células T alfa beta. 15% dos IELs são células T gama delta e, portanto, representam um componente menor dos IELs humanos. No entanto, os IELs aumentam significativamente em certas condições, como a doença celíaca .
Fenótipo
A maioria dos IELs (80%) são CD3 + , e mais de 75% destes também expressam CD8 . Os IELs podem ser divididos em dois subconjuntos principais com base em sua expressão de co-receptor de CD8. Um subconjunto de IELs expressa tipicamente o marcador de ativação CD8αα e alguns IELs expressam o marcador CD8αβ + (CD8αβ promove a ativação de TCR , enquanto CD8αα suprime os sinais de TCR).
Em humanos e camundongos, os IELs expressam níveis mais elevados de CD103 , marcador de ativação CD69 , granzima B e grânulos citolíticos de perforina . A expressão de CD25 é menor em comparação com as células T de memória efetoras.
CD8αα
A expressão de CD8αα é um importante marcador fenotípico de IELs, mas nem todas as subpopulações de IELs expressam esta molécula. O homodímero CD8αα é uma isoforma alternativa ao heterodímero CD8 αβ clássico , que é expresso em células T CD8 convencionais . O CD8αα é expresso principalmente por células efetoras ou experientes com antígenos maduros no intestino. Esta molécula pode se ligar a MHC I , mas, ao contrário da função de CD8αβ, CD8αα reduz a sensibilidade do TCR aos antígenos. Assim, ao reconhecer MHC I, CD8αα funciona como um repressor de ativação.
O CD8αα também pode reconhecer o antígeno da leucemia do timo (TL), que é uma molécula MHC I não clássica que é expressa no timo e no epitélio intestinal. A interação entre TL e CD8αα não serve para a migração de IELs para o epitélio, mas é importante para modular a resposta imune de IELs. Foi sugerido que a conversa cruzada entre TL e CD8αα pode regular a sobrevivência e proliferação de IELs. Mais precisamente, o TL evita a proliferação de IELs, quando há co-ocorrência de estimulação TCR fraca.
Desenvolvimento
IELs induzidos (TCRαβ + CD8αβ + ) são gerados a partir de células T naive durante uma resposta imune . As células TCRαβ + CD8αα (IELs naturais) diferenciam-se no timo .
O desenvolvimento e a ativação citolítica são independentes de microrganismos vivos, mas se tornam citolíticos em resposta às substâncias antigênicas exógenas que não sejam microrganismos vivos no intestino. As células T IEL adquirem seu fenótipo de memória ativado pós-timicamente, em resposta aos antígenos encontrados na periferia.
Função
Seu papel no sistema imunológico é crucial porque IELs fornecem uma primeira linha de defesa nesta extensa barreira com o mundo exterior. Todas as células T IEL são células T com experiência em antígeno, que normalmente exibem um fenótipo funcional citotóxico. IELs medeiam respostas de hipersensibilidade de tipo retardado específicas de antígeno (DTH), exibem função CTL específica de vírus, para expressar atividade semelhante ao assassino natural (NK) e produzir uma reação local de enxerto contra hospedeiro (GVHR) quando transferidos para hospedeiros semiallogênicos. IELs também são capazes de produzir uma variedade de citocinas que são caracteristicamente produzidas por células do tipo T h 1- e T h 2 e também podem fornecer ajuda para respostas de células B.
Patologia
Uma população IEL elevada, conforme determinado por biópsia, normalmente indica inflamação contínua na mucosa. Em doenças como o espru celíaco , a elevação do IEL ao longo do intestino delgado é um dos muitos marcadores específicos. Os IELs têm um status ativado elevado que pode levar à doença inflamatória, como IBD, promover o desenvolvimento e progressão do câncer ou se tornar as células malignas no linfoma de células T associado à enteropatia , um linfoma que é uma complicação do espru celíaco.
Alternativamente, as populações IEL elevadas podem ser um marcador para o desenvolvimento de neoplasia no tecido, como encontrado em cânceres cervicais e de próstata , bem como alguns cânceres colorretais , particularmente aqueles associados à síndrome de Lynch (câncer de cólon hereditário sem polipose <HNPCC>). Os próprios IELs podem, quando ativados cronicamente, sofrer mutação que pode levar ao linfoma .
Classificação
IELs podem ser divididos em diferentes subpopulações com base na expressão de marcadores moleculares, principalmente pela expressão de TCR e CD8αα, e por origem.
TCR + IELs induzidos
Populações de IELs induzidos emergem de células T CD4 + periféricas convencionais . Eles têm em comum a expressão de TCR e também podem expressar CD8αα que é induzido após a migração para o epitélio intestinal.
TCRαβ + CD4 + IELs
Os IELs TCRαβ + CD4 + surgem de células T CD4 + periféricas convencionais . Essas células migram para o epitélio intestinal como células T de memória efetoras ou residentes no tecido.
Em camundongos, até 50% desses IELs podem expressar homodímero CD8αα, que adquirem no epitélio intestinal após estímulos externos, como TGF-β , IFN-γ , IL-27 e ácido retinóico . Função de TCRαβ + CD4 + CD8uu + IELs não é clara. Embora expressem granzimas e possuam propriedades citolíticas, foi sugerido que também podem ter propriedades regulatórias no contexto da inflamação intestinal crônica.
TCRαβ + CD8αβ + IELs
Esses IELs emergem de células T CD8 + convencionais ativadas perifericamente e se alojam no epitélio intestinal, onde funcionam como células efetoras ou de memória. Eles expressam continuamente integrina β7 , granzima B , CD103 e CD69 e produzem menores quantidades de TNF-α e IFN-γ em oposição às células T CD8 + convencionais .
Algumas dessas células também expressam homodímero CD8αα e podem ser patogênicas durante a doença celíaca em humanos.
TCR + IELs naturais
Os IELs naturais também expressam o TCR e logo após seu desenvolvimento se instalam no epitélio, onde adquirem a expressão de CD8αα.
TCRαβ + IELs
Em camundongos, esses IELs são os mais abundantes no nascimento e com a idade seu número diminui. Em humanos, essas células estão presentes durante a gestação, mas são muito raras na idade adulta. Os TCRαβ + IELs se desenvolvem no timo, onde são submetidos à seleção agonista positiva e, portanto, são autorreativos. No entanto, eles têm propriedades regulatórias e protegem contra a colite em experimentos com animais. Estas células são influenciados por intestinais normais microbiota e vitamina D . NOD2 receptor expresso por células que apresentam antigénios e células epiteliais no intestino reconhece micróbios e desencadeia a produção de IL-15 de citocina, que promove TCRαβ + CD8aa + IELs.
TCRγδ + IELs
Os TCRγδ + IELs se desenvolvem fora do timo e sua manutenção e função no epitélio intestinal são influenciadas por uma interferência com os enterócitos. Além disso, eles podem migrar através do epitélio com a ajuda de interações com células epiteliais. A maioria dessas células expressa Vγ7 em camundongos e Vγ4 em humanos. Sua função reside na proteção da barreira intestinal contra patógenos no início da infecção e, posteriormente, extinguem a inflamação e protegem a barreira de danos aos tecidos. O mecanismo não está claro, mas os TCRγδ + IELs têm propriedades citotóxicas e podem produzir citocinas TGF-β , TNF-α , IFN-γ , IL-13 e IL-10 e peptídeos antimicrobianos , os quais podem contribuir para as diversas funções.
Funções semelhantes foram encontradas no contexto da colite , onde essas células parecem ter papel patogênico no início, enquanto posteriormente protegem o epitélio contra danos aos tecidos.
TCR - IELs
IELs que não expressam TCR.
IELs semelhantes a ILC
Essas células apresentam propriedades das células NK . Em humanos, eles são elevados durante a doença de Crohn e em camundongos, são patogênicos durante a colite.
iCD8α
Esses linfócitos inatos expressam o homodímero CD8αα e CD3 e se desenvolvem fora do timo. Apresentam propriedades citotóxicas e fagocíticas, expressam MHC II e, portanto, podem apresentar antígenos às células T CD4 + convencionais . O iCD8α protege contra infecções bacterianas e promove colite experimental.
TCR - ICD3 + CD8uu - IELs
Estas células são muito semelhantes à população iCD8α e não está claro se este é um subconjunto diferente de células ou apenas precursores de iCD8α.