JNJ-7925476 - JNJ-7925476

JNJ-7925476
Identificadores
	Nome IUPAC (6 S , 10b R ) -6- (4-Etinilfenil) -1 H , 2 H , 3 H , 5 H , 6 H , 10b H -pirrolo [2,1- a ] isoquinolina;
Número CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ChEMBL
Dados químicos e físicos
Fórmula	C 20 H 19 N
Massa molar	273,379 g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
	SORRISOS C # CC1 = CC = C (C = C1) [C @@ H] 2CN3CCC [C @@ H] 3C4 = CC = CC = C24;
	InChI InChI = 1S / C20H19N / c1-2-15-9-11-16 (12-10-15) 19-14-21-13-5-8-20 (21) 18-7-4-3-6- 17 (18) 19 / h1,3-4,6-7,9-12,19-20H, 5,8,13-14H2 / t19-, 20 + / m0 / s1; Chave: YPFCCQUUZJDQAM-VQTJNVASSA-N;
	(verificar)

JNJ-7925476 é um antidepressivo inibidor de recaptação tripla descoberto pela Johnson & Johnson , mas nunca comercializado.

Essas moléculas foram preparadas pela primeira vez por Bruce E. Maryanoff e colegas de trabalho durante o final dos anos 1970-1980. A estrutura é um núcleo de pirrolo isoquinolina , com um motivo benzidrila sobreposto .

Incorporar o anel pirrolidino ao andaime de tetrahidroisoquinolina melhora marcadamente a potência, embora isso só funcione para um dos estereoisômeros disponíveis . JNJ-7925476 é uma preparação racêmica do diastereômero mais potente . Destes enantiômeros, o eutômero é o estereoisômero (6 R , 10b S ), conhecido como JNJ-39836966, e o distômero , (6 S , 10b R ), é JNJ-39836732

Existe alguma confusão sobre a nomenclatura e a relação isomérica cis / trans no anel piperidina. Os compostos representados têm o carbono do carbono da pirrolidina e do fenil cis , mas Maryanoff e seus colaboradores são da opinião de que o composto é trans . (veja o resumo)

A razão para isso não é conhecida porque foi referido como "cis" em relatórios anteriores e, posteriormente, reatribuído.

Caracterização in vitro

Valores de Ki (nM) para JNJ-7925476 e seus enantiômeros constituintes (JNJ-39836966 e JNJ-39836732)

JNJ	rSERT	hSERT	hDAT	hNET
7925476	0,4	0.9	5,2	16,6
39836966	0,33	0,27	1,6	15,8
39836732	17,0	4,1	74,3	227

In vitro, JNJ-7925476 é ~ 18 vezes seletivo para o hSERT (0,9 nM) sobre o hNET (16,6 nM).

A ocupação do transportador ex vivo de JNJ-7925476 (no cérebro de rato) seguiu a prioridade de ordenação: NET> SERT> DAT.

Isso é consistente com os resultados citados anteriormente para cérebros de ratos (ver tabela SAR de 1987).

No entanto, há uma correlação relativamente fraca entre os dados in vitro apresentados para cérebros de ratos e o que foi relatado nos transportadores humanos.

μ-Diálise

As elevações na DA extracelular in vivo foram maiores do que o esperado com base nas afinidades do transportador in vitro.

Os autores especulam que isso pode ser porque no PFC onde os DATs são baixos em número, o DA é predominantemente transportado via NET.

~ 1 mg / kg de JNJ-7925476 fez com que as concentrações de NE, 5-HT e DA fossem todas elevadas em pouco menos de 500%, respectivamente.

A ocupação ex vivo do DAT foi muito mais baixa (<50%) com esta dose, enquanto o NET e SERT foram semelhantes (~ 90%).

Foi necessária uma dose muito maior (cf 10 mg / kg) para a ocupação DAT se aproximar da mesma que a NET e SERT (isto é, saturação).

Na saturação, a elevação na sináptica DA foi extremamente prolífica (15 × linha de base), enquanto SER e NE foram ≈ ½ desse valor (ou seja, 750%).

Relações de atividade de estrutura de pirroloisoquinolinas

Estrutura 3D, Y = OMe

X	Y	V	C	MA (mg / kg)	ptose (mg / kg)	DA (nM)	NE (nM)	5-HT (nM)
H	H	H	H	0,34 (0,59)	0,07 (0,05)	11,3 (4,4)	0,60 (0,37)	23,5 (12,4)
H	H	OMe	OMe	15,1	3,8	15.0	53,7	1540
H	H	OH	OH	0,87	0,53	43,5	10,5	124
OMe	H	H	H	0,27	0,03	5,2	0,79	1,7
OH	H	H	H	0,40	0,09	5,1	0,74	3,2
H	OMe	H	H	~ 0,2	0,07	15,8	0,65	7,2
H	OH	H	H	> 10	0,11	10,1	0,85	24,6
H	H	H	OMe	sem dados	sem dados	2,8	2,2	4,5
OMe	OMe	H	H	2.0	0,13	71,9	3,4	18,1
OH	OH	H	H	0,19	0,11	10,1	0,81	33,1
Cl	H	H	H	0,55	0,34	1,7	0,16	1,5
H	Cl	H	H	~ 0,1	<0,1	2,5	0,45	7,3
Cl	H	H	Cl	37,4	~ 4	3,2	3,2	2,9
Cl	Cl	H	H	0,39	0,14	0,99	0,68	1.8
F	H	H	H	~ 0,2	~ 0,2	8,4	1,4	8,5
F	H	H	F	> 30	0,05	7,7	0,55	4,4
NH ₂	H	H	H	~ 0,2	~ 0,01	0,86	0,20	44
SMe	H	H	H	> 30 (sem dados)	0,30 (sem dados)	41,2 (23,5)	3,0 (1,8)	0,62 (0,39)
Etinil	H	H	H	~ 0,5	~ 0,5	2,6	0,94	1.0
diclofensina						10,9	8,8	10,3
WIN-25978						7,2	41,1	879

Esta é uma coleção de todos os análogos que tiveram atividade biológica favorável ou um padrão de substituição interessante.

Todos os compostos são preparações racêmicas com a exceção de que os colchetes são para o enantiômero (+) puro.

Para-Fluoro

JNJ-7925476 de acordo com AK Dutta

AK Dutta, et al. desenha JNJ-7925476 com um flúor no lugar de um etinil, sem especificar a estereoquímica exata, por exemplo

Para o próprio JNJ-7925476, o grupo Etinil é feito do grupo p- iodo (ou seja, PC9951513 ), embora nenhuma tentativa real tenha sido feita por qualquer um dos autores para caracterizá-lo na lista SAR de dados quantitativos. Como o RTI-55, ele foi preparado com iodo radiomarcado e é uma excelente forma de escanear o cérebro usando tomografia por emissão de pósitrons .

O composto de Aloke Dutta também pode ser feito na forma radiomarcada, ala Flubatine .

Em vez de alcino, pode-se também substituir o halogênio por cianeto (nitrila), ala citalopram . Embora não tenha sido inserido no tablet acima, este foi outro dos análogos de McNeal.

Relações de atividade de estrutura de tamanho de anel

Expandir o tamanho do anel de pirrolidino para piperidinil resultou em compostos que eram impotentes , embora contrair o tamanho do anel de 5 → 4 não teve repercussões negativas na potência resultante.

Química

A rota de ciclização do N- acilimínio; e a rota do ácido mandélico e do óxido de estireno foram empregadas para a maioria dos compostos alvo.

Síntese de pirroloisoquinolina

Os diastereômeros SS / RR como os principais produtos se seguirmos as etapas acima.

É possível epimerizar o produto para os diastereômeros RS / SR desejados, mas o equilíbrio é apenas 50/50.

Portanto, métodos de síntese alternativos precisam ser procurados para obter o (s) isômero (s) desejado (s) em excesso diastereoquímico.

Se ao invés de um grupo "aril", um terc- butil ou um ciclohexil fosse usado, então era possível alterar o discurso estereoquímico da reação.

Reação estereosseletiva

Pode-se esperar que a hidrogenação de uma olefina apropriadamente posicionada funcione.

Mas a cetona não pode ser reduzida a álcool porque faz parte de uma amida .

Patentes Relevantes

Patente US 6.162.417 Patente US 4.713.386 Patente US 4.719.216 Patente US 4.595.688 Patente US 4.837.328 Patente US 4.572.911

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