MDA5 - MDA5
MDA5 (proteína 5 associada à diferenciação de melanoma) é uma enzima helicase de dsRNA de receptor semelhante a RIG-I que é codificada pelo gene IFIH1 em humanos. O MDA5 faz parte da família de receptores semelhantes a RIG-I (RLR), que também inclui RIG-I e LGP2 , e funciona como um receptor de reconhecimento de padrões capaz de detectar vírus . É geralmente acreditado que o MDA5 reconhece RNA de fita dupla (dsRNA) com mais de 2.000 nts de comprimento, no entanto, foi demonstrado que, embora o MDA5 possa detectar e se ligar ao dsRNA citoplasmático, ele também é ativado por um complexo de RNA de alto peso molecular composto de ssRNA e dsRNA . Para muitos vírus, as respostas antivirais eficazes mediadas por MDA5 dependem de LGP2 funcionalmente ativo . As cascatas de sinalização no MDA5 são iniciadas via domínio CARD. Algumas observações feitas em células cancerosas mostram que o MDA5 também interage com o RNA celular, sendo capaz de induzir uma resposta autoinflamatória.
Função
Como um receptor de reconhecimento de padrões
O MDA5 é capaz de detectar dsRNA longo, o RNA genômico de vírus dsRNA , bem como intermediários replicativos de vírus de RNA de sentido positivo e negativo . O MDA5 também demonstrou interagir com uma série de modificações químicas do RNA . O RNA mensageiro eucariótico, por exemplo, é frequentemente metilado na posição 2'-O do primeiro e do segundo nucleotídeos atrás da capa 5 ' . Essas estruturas são denominadas cap1 e cap2, respectivamente. O MDA5 é capaz de detectar a ausência da 2'-O-metilação, ligar-se a este tipo de RNA e iniciar uma resposta imune.
Mecanismo
O MDA5 ativado interage com as proteínas de sinalização antiviral mitocondrial ( MAVS ) por meio de seus domínios de ativação e recrutamento de caspase (CARDs) no terminal N. O MAVS então funciona como um complexo multiproteico para recrutar o inibidor do fator nuclear kappa-B quinase subunidade épsilon (IKKε) junto com a serina / treonina-proteína quinase 1 (TBK1). Isso causa a fosforilação e o transporte dos fatores reguladores do interferon 3 e 7 (IRF3 e IRF7) para o núcleo da célula. Uma vez lá, os fatores regulatórios induzem a transcrição dos genes do interferon tipo I IFN-β e IFN-α.
Estrutura
O MDA5 é classificado como uma helicase de RNA de caixa DExD / H dependente de ATP. Compreende 2 domínios CARD localizados no terminal N , uma região de dobradiça e o domínio helicase que é constituído pelos domínios Hel1 e Hel2 semelhantes a RecA. Outra região de dobradiça conecta o domínio C-terminal (CTD), que é responsável pelo reconhecimento e pela ligação do RNA. Além do sulco carregado positivamente que reconhece o RNA, o CTD também contém um domínio de ligação de zinco.
As proteínas DEAD box, caracterizadas pelo motivo conservado Asp-Glu-Ala-Asp (DEAD), são supostas RNA helicases . Eles estão implicados em uma série de processos celulares que envolvem a alteração da estrutura secundária do RNA, como iniciação da tradução, splicing nuclear e mitocondrial e montagem de ribossomo e spliceossomo . Com base em seus padrões de distribuição, acredita-se que alguns membros desta família estejam envolvidos na embriogênese, espermatogênese e no crescimento e divisão celular. Este gene codifica uma proteína DEAD box que é regulada positivamente em resposta ao tratamento com interferon beta (IFN-β) e um composto de ativação da proteína quinase C, mezereína (MEZ). A reprogramação irreversível de melanomas pode ser obtida pelo tratamento com ambos os agentes; o tratamento com qualquer um dos agentes isoladamente atinge apenas a diferenciação reversível.
Significado clínico
Mutações em IFIH1 / MDA5 estão associadas à síndrome de Singleton-Merten e à síndrome de Aicardi-Goutières .
Alguns SNPs IFIH1 estão associados ao aumento do risco de diabetes tipo 1 .
Os anticorpos contra o MDA5 estão associados à dermatomiosite amiopática com doença pulmonar intersticial rapidamente progressiva .
Referências
Leitura adicional
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links externos
- Visão geral de todas as informações estruturais disponíveis no PDB para UniProt : Q9BYX4 (proteína 1 contendo o domínio C da helicase induzida por interferon) no PDBe-KB .