Mitomicinas - Mitomycins
As mitomicinas são uma família de produtos naturais contendo aziridina isolados de Streptomyces caespitosus ou Streptomyces lavendulae . Eles incluem um mitomicina , mitomicina B , e mitomicina C . Quando o nome mitomicina ocorre isoladamente, ele geralmente se refere à mitomicina C, seu nome não proprietário internacional . A mitomicina C é usada como medicamento no tratamento de várias doenças associadas ao crescimento e propagação das células.
Biossíntese
Em geral, a biossíntese de todas as mitomicinas prossegue através da combinação de ácido 3-amino-5-hidroxibenzoico (AHBA), D-glucosamina e fosfato de carbamoil, para formar o núcleo de mitosano, seguido por etapas específicas de alfaiataria. O principal intermediário, AHBA, é um precursor comum de outras drogas anticâncer, como rifamicina e ansamicina.
Especificamente, a biossíntese começa com a adição de fosfoenolpiruvato (PEP) a eritrose-4-fosfato (E4P) com uma enzima ainda não descoberta, que é então amonizada para dar ácido 4-amino-3-desoxi- D -arabino heptulosônico-7- fosfato (aminoDHAP). Em seguida, a DHQ sintase catalisa o fechamento do anel para dar 4-amino3-desidroquinato (aminoDHQ), que então sofre uma oxidação dupla via aminoDHQ desidratase para dar 4-amino-desidroquinato (aminoDHS). O intermediário chave, ácido 3-amino-5-hidroxibenzóico (AHBA), é feito através da aromatização pela AHBA sintase.
Síntese do intermediário chave, ácido 3-amino-5-hidroxibenzóico.
O núcleo de mitosano é sintetizado como mostrado abaixo através da condensação de AHBA e D- glucosamina , embora nenhuma enzima específica tenha sido caracterizada para mediar esta transformação. Uma vez que essa condensação tenha ocorrido, o núcleo de mitosana é adaptado por uma variedade de enzimas. A sequência e a identidade dessas etapas ainda não foram determinadas.
- Redução completa de C-6 - Provavelmente via redutase de tetrahidrometanopterina dependente de F420 (H4MPT) e H4MPT: metiltransferase de CoM
- Hidroxilação de C-5, C-7 (seguida por transaminação) e C-9a. - Provavelmente via citocromo P450 monooxigenase ou benzoato hidroxilase
- O-metilação em C-9a - Provavelmente via metiltransferase dependente de SAM
- Oxidação em C-5 e C8 - Desconhecido
- Aminação intramolecular para formar aziridina - Desconhecido
- Carbamoilação em C-10 - Carbamoil transferase, com carbamoil fosfato (C4P) sendo derivado de L-citrulina ou L-arginina
Efeitos biológicos
Na bactéria Legionella pneumophila , a mitomicina C induz competência para transformação . A transformação natural é um processo de transferência de DNA entre células e é considerada uma forma de interação sexual bacteriana. Na mosca da fruta Drosophila melanogaster , a exposição à mitomicina C aumenta a recombinação durante a meiose, um estágio chave do ciclo sexual. Na planta Arabidopsis thaliana , cepas mutantes defeituosas em genes necessários para recombinação durante a meiose e mitose são hipersensíveis à morte pela mitomicina C.
Usos medicinais e pesquisa
A mitomicina C demonstrou ter atividade contra os persistentes em fase estacionária causados por Borrelia burgdorferi , um fator na doença de Lyme . A mitomicina C é usada para tratar câncer de pâncreas e estômago e está sob pesquisa clínica por seu potencial para tratar estenoses gastrointestinais , cicatrização de feridas por cirurgia de glaucoma , cirurgia a laser excimer de córnea e dacriocistorrinostomia endoscópica .