Fluoração radical - Radical fluorination
A fluoração radical é um tipo de reação de fluoração, complementar às abordagens nucleofílica e eletrofílica . Envolve a reação de um radical centrado em carbono gerado independentemente com uma fonte de flúor atômica e produz um composto organofluorado .
Historicamente, apenas três fontes atômicas de flúor estavam disponíveis para fluoração radical: flúor (F 2 ), hipofluoritos (reagentes baseados em O — F) e XeF 2 . Sua alta reatividade e a dificuldade de manuseio do F 2 e dos hipofluoritos limitaram o desenvolvimento da fluoração radical em comparação aos métodos eletrofílicos e nucleofílicos. A descoberta da capacidade dos agentes de fluoração N-F eletrofílicos de atuarem como fonte atômica de flúor levou a um renascimento da fluoração radical.
Desde então, várias metodologias foram desenvolvidas para a formação radical de ligações C — F. Os radicais intermediários foram gerados a partir de ácidos carboxílicos e derivados de ácido borônico, por adição de radical a alquenos, ou ligações C — H e ligações C — C. Novas fontes de flúor atômico estão surgindo, como os complexos metal-fluoreto.
Fontes de flúor atômico
Gás flúor
O flúor pode atuar como uma fonte eletrofílica e atômica de flúor. A fraca força de ligação F — F (36 kcal / mol (150 kJ / mol)) permite a clivagem homolítica . A reação de F 2 com compostos orgânicos é, no entanto, altamente exotérmica e pode levar a fluorações não seletivas e clivagem C — C, bem como explosões. Apenas alguns métodos seletivos de fluoração radical foram relatados. O uso de flúor para fluoração radical é principalmente limitado às reações de perfluoração.
Reagentes O — F
A ligação O-F dos hipofluoritos é relativamente fraca. Para o hipofluorito trifluorometil (CF 3 OF), foi estimado em 43,5 kcal / mol (182 kJ / mol). A capacidade do hipofluorito trifluorometil para transferir flúor para radicais alquil foi notavelmente demonstrada pela reação de radicais etil gerados independentemente a partir de eteno e trítio na presença de CF 3 OF. A alta reatividade dos hipofluoritos tem limitado sua aplicação à fluoração radical seletiva. Eles podem, no entanto, ser usados como iniciadores de radical para polimerização.
XeF 2
O XeF 2 tem sido usado principalmente para fluoração de radical em reações de fluoração descarboxilativa de radical. Nesta reação do tipo Hunsdiecker , difluoreto de xenônio é usado para gerar o radical intermediário, bem como a fonte de transferência de flúor.
XeF 2 também pode ser usado para gerar radicais aril a partir de aril silanos e atuar como fonte de flúor atômica para fornecer fluoretos de aril.
Reagentes N — F
Selectfluor e N- fluorobenzenesulfonimide (NFSI) são tradicionalmente usados como fontes eletrofílicas de flúor , mas sua capacidade de transferir flúor para o radical alquil foi recentemente demonstrada. Eles agora são comumente usados como agentes de transferência de flúor para radicais alquil.
Outras
Exemplos de fluoração radical usando BrF 3 e solventes fluorados foram relatados. Exemplos recentes de fluoração de radical sugerem que complexos de metal-fluoreto gerados in situ também podem atuar como agente de transferência de flúor para radicais alquil.
Metodologias de fluoração radical
Fluorinação descarboxilativa
A termólise de t -butilo perésteres foi usado para gerar radicais de alquilo em presença de NFSI e Selectfluor. Os radicais intermediários foram eficientemente fluorados, demonstrando a capacidade dos dois agentes eletrofílicos de fluoração para transferir flúor para radicais alquil.
Os ácidos carboxílicos podem ser usados como precursores de radicais em métodos de fluoração de radical. Catalisadores de metal, como prata e manganês, têm sido usados para induzir a fluorodecarboxilação. A fluorodecarboxilação de ácidos carboxílicos também pode ser desencadeada usando catálise fotoredox . Mais especificamente, os derivados do ácido fenoxiacético mostraram sofrer fluorodecarboxilação quando diretamente expostos à irradiação de luz ultravioleta ou através do uso de um fotossensibilizador.
Fluoração radical de alcenos
Os radicais alquila gerados a partir de adições de radicais a alquenos também foram fluorados. Hidretos e radicais centrados em nitrogênio, carbono e fósforo têm sido empregados, produzindo uma ampla gama de compostos fluorados difuncionalizados.
Fluoração de derivados de ácido borônico
Os fluoretos de alquila foram sintetizados por meio de radicais gerados a partir de derivados de ácido borônico usando prata.
C (sp 3 ) —H fluoração
Uma grande vantagem da fluoração radical é que ela permite a fluoração direta de ligações C — H remotas. Catalisadores de metal como Mn, Cu ou W têm sido usados para promover a reação. As fluorações C (sp 3 ) -H livres de metal dependem do uso de iniciadores de radicais (Et 3 B, persulfatos ou radicais N-oxil) ou fotocatalisadores orgânicos.
Alguns métodos também foram desenvolvidos para fluoretar seletivamente as ligações C — H benzílicas.
Ativação de ligações C — C
Ciclobutanóis e ciclopropanóis têm sido usados como precursores de radicais para a síntese de β- ou γ-fluorocetonas. Os anéis tensos sofrem clivagem da ligação C — C na presença de um catalisador de prata ou ferro ou quando expostos à luz ultravioleta na presença de um fotossensibilizador.
Aplicação potencial
Uma aplicação potencial da fluoração radical é o acesso eficiente a novas metades para servir como blocos de construção na química medicinal . Derivados de propelano com grupos funcionais reativos, como o sal cloridrato de 3-fluorobiciclo [1.1.1] pentan-1-amina, são acessíveis por esta abordagem.