Domínio SH2 - SH2 domain

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Estrutura cristalográfica do domínio SH2. A estrutura consiste em uma grande folha beta (verde) flanqueada por duas alfa-hélices (laranja e azul).
Identificadores
Símbolo SH2
Pfam PF00017
InterPro IPR000980
INTELIGENTE SH2
PRÓSITO PDOC50001
SCOP2 1sha / SCOPe / SUPFAM
CDD cd00173

O SH2 ( S rc H omology 2 ) domínio é uma estruturalmente conservada domio proteico contido no interior do Src oncoproteína e, em muitos outros intracelulares de transdução de sinal proteínas. Os domínios SH2 permitem que as proteínas que contêm esses domínios se acoplem a resíduos de tirosina fosforilados em outras proteínas. Os domínios SH2 são comumente encontrados em proteínas adaptadoras que auxiliam na transdução de sinal das vias de tirosina quinase do receptor .

fundo

SH2 é conservado pela sinalização das proteínas tirosina quinase, que se ligam à fosfotirosina (pTyr). No proteoma humano, a classe de domínios de reconhecimento seletivos para pTyr é representada por domínios SH2. Os domínios SH2 N-terminais da tirosina quinase citoplasmática estavam no início da evolução evoluindo com a ocorrência de fosforilação da tirosina . No início, supunha-se que esses domínios servissem como substrato para sua quinase alvo .

As interações proteína-proteína desempenham um papel importante no crescimento e desenvolvimento celular. Os domínios modulares, que são as subunidades de uma proteína, moderam essas interações de proteínas por meio da identificação de pequenas sequências de peptídeos. Essas sequências de peptídeos determinam os parceiros de ligação de cada proteína. Um dos domínios mais proeminentes é o domínio SH2. Os domínios SH2 desempenham um papel vital na comunicação celular. Seu comprimento é de aproximadamente 100 aminoácidos e é encontrado em 111 proteínas humanas. Quanto à sua estrutura, contém 2 hélices alfa e 7 fitas beta . A pesquisa mostrou que ele tem uma alta afinidade para resíduos de tirosina fosforilados e é conhecido por identificar uma sequência de 3-6 aminoácidos dentro de um motivo peptídico .

Ligação e fosforilação

Os domínios SH2 tipicamente ligam um resíduo de tirosina fosforilado no contexto de um motivo peptídico mais longo dentro de uma proteína alvo, e os domínios SH2 representam a maior classe de domínios de reconhecimento de pTyr conhecidos.

A fosforilação de resíduos de tirosina em uma proteína ocorre durante a transdução de sinal e é realizada por tirosina quinases . Desta forma, a fosforilação de um substrato por tirosina quinases atua como um interruptor para desencadear a ligação a uma proteína contendo o domínio SH2. Muitos tirosina contendo motivos lineares curtos que se ligam a domínios SH2 são conservados em uma ampla variedade de eucariotos superiores. A relação íntima entre tirosina quinases e domínios SH2 é apoiada por sua emergência coordenada durante a evolução eucariótica.

Diversidade

Os domínios SH2 não estão presentes na levedura e aparecem na fronteira entre protozoários e animalia em organismos como a ameba social Dictyostelium discoideum .

Um exame bioinformático detalhado dos domínios SH2 de humanos e camundongos revela 120 domínios SH2 contidos em 115 proteínas codificadas pelo genoma humano, representando uma taxa rápida de expansão evolutiva entre os domínios SH2.

Um grande número de estruturas de domínio SH2 foram resolvidas e muitas proteínas SH2 foram eliminadas em camundongos.

Função

A função dos domínios SH2 é reconhecer especificamente o estado fosforilado dos resíduos de tirosina, permitindo assim que as proteínas contendo o domínio SH2 se localizem em locais fosforilados por tirosina. Esse processo constitui o evento fundamental da transdução de sinal através de uma membrana, na qual um sinal no compartimento extracelular é "detectado" por um receptor e é convertido no compartimento intracelular em uma forma química diferente, ou seja, a de uma tirosina fosforilada. A fosforilação da tirosina leva à ativação de uma cascata de interações proteína-proteína em que as proteínas contendo o domínio SH2 são recrutadas para locais fosforilados por tirosina. Este processo inicia uma série de eventos que eventualmente resultam em padrões alterados de expressão gênica ou outras respostas celulares. O domínio SH2, que foi identificado pela primeira vez nas oncoproteínas Src e Fps, tem cerca de 100 resíduos de aminoácidos de comprimento. Ele funciona como um módulo regulador de cascatas de sinalização intracelular, interagindo com alta afinidade com os peptídeos alvo contendo fosfotirosina de uma maneira específica para a sequência e estritamente dependente da fosforilação.

Formulários

Os domínios SH2 e outros domínios de ligação têm sido usados ​​na engenharia de proteínas para criar conjuntos de proteínas. Os conjuntos de proteínas são formados quando várias proteínas se ligam umas às outras para criar uma estrutura maior (chamada de conjunto supramolecular). Usando técnicas de biologia molecular , proteínas de fusão de enzimas específicas e domínios SH2 foram criadas, as quais podem se ligar umas às outras para formar conjuntos de proteínas.

Uma vez que os domínios SH2 requerem fosforilação para que a ligação ocorra, o uso de enzimas quinase e fosfatase dá aos pesquisadores o controle sobre se os conjuntos de proteínas se formarão ou não. Domínios SH2 projetados de alta afinidade foram desenvolvidos e utilizados para aplicações de montagem de proteínas.

O objetivo da maior parte da formação do conjunto de proteínas é aumentar a eficiência das vias metabólicas por meio da co-localização enzimática. Outras aplicações de conjuntos de proteínas mediadas por domínio SH2 têm sido na formação de estruturas semelhantes a fractais de alta densidade, que têm extensas propriedades de captura molecular.

Exemplos

As proteínas humanas contendo este domínio incluem:

Veja também

Referências