Anemia Falciforme, uma Doença Molecular - Sickle Cell Anemia, a Molecular Disease

" Sickle Cell Anemia, a Molecular Disease " é um artigo científico de 1949 por Linus Pauling , Harvey A. Itano , Seymour J. Singer e Ibert C. Wells que estabeleceu a anemia falciforme como uma doença genética em que os indivíduos afetados têm uma forma diferente da hemoglobina de metaloproteína em seu sangue. O artigo, publicado na edição de 25 de novembro de 1949 da Science , relata uma diferença na mobilidade eletroforética entre a hemoglobina de indivíduos saudáveis ​​e aqueles com anemia falciforme, com traço falciformetendo uma mistura dos dois tipos. O artigo sugere que a diferença na mobilidade eletroforética é provavelmente devido a um número diferente de resíduos de aminoácidos ionizáveis na porção proteica da hemoglobina (o que foi confirmado em 1956 por Vernon Ingram ), e que essa mudança na estrutura molecular é responsável pela falcização processar. Também relata a base genética da doença, consistente com o estudo genealógico simultâneo de James V. Neel : aqueles com anemia falciforme são homozigotos para o gene da doença, enquanto indivíduos heterozigotos exibem a condição geralmente assintomática do traço falciforme.

O artigo introduziu o conceito de "doença molecular" e é considerado um grande impulso para o desenvolvimento da medicina molecular . O artigo ajudou a estabelecer que os genes controlam não apenas a presença ou ausência de enzimas (como a genética havia mostrado no início dos anos 1940), mas também a estrutura específica das moléculas de proteína. Foi também um importante triunfo nos esforços de Pauling e outros para aplicar os instrumentos e métodos das ciências físicas à biologia, e Pauling usou isso para promover essa pesquisa e atrair financiamento.

Trabalho Caltech

Linus Pauling foi um físico químico proeminente no Instituto de Tecnologia da Califórnia (um ponto focal principal dos esforços de Warren Weaver para promover o que ele chamou de "biologia molecular" por meio de bolsas da Fundação Rockefeller ). Em meados da década de 1930, Pauling voltou sua atenção para a natureza física e química da hemoglobina. Em 1946, ele incumbiu o estudante de graduação Harvey Itano (que já havia sido formado em medicina) de encontrar diferenças na hemoglobina que pudessem explicar a doença falciforme. Depois de não conseguir encontrar nenhuma diferença no tamanho, peso ou titulação ácido-base (apesar dos instrumentos avançados disponíveis na Caltech), Itano descobriu que o oxigênio pode inibir o processo de falcização, enquanto vários agentes redutores podem acelerá-lo; essa foi a base da primeira publicação de Pauling e Itano sobre a doença. Itano também descobriu que a porção globina da hemoglobina falciforme tinha uma diferença quase imperceptível na carga elétrica.

Para medir essa diferença elétrica com precisão, Pauling designou o estudante de graduação John Singer para trabalhar com Itano e outro pesquisador médico, Ibert C. Wells, antes de Pauling partir no início de 1948 para uma palestra convidada na Inglaterra. Usando um "aparelho de Tiselius" para realizar a eletroforese de limite livre , os três pesquisadores de Pauling foram capazes de estimar que as moléculas de hemoglobina falciforme tinham cerca de três cargas positivas a mais do que a hemoglobina normal. Eles também estimaram que o sangue de pessoas com traço falciforme era uma mistura de 60% de hemoglobina normal e 40% de hemoglobina falciforme. Perto do final do projeto, eles souberam de resultados paralelos do geneticista James V. Neel, que demonstrou o padrão de herança da doença por métodos genéticos tradicionais; tanto o trabalho de Neel quanto o do grupo de Pauling foram publicados na mesma edição da Science .

Trabalho de acompanhamento

Seguindo o artigo de 1949, Itano deixou o laboratório de Pauling para trabalhar com Neel; nos anos seguintes, Itano e Neel usaram a eletroforese para identificar uma série de outras variantes da hemoglobina humana, incluindo algumas associadas a outras doenças. No Caltech, uma comparação do conteúdo de aminoácidos das hemoglobinas normais e falciformes mostrou que havia várias diferenças na composição química, mas não explicou a diferença na carga elétrica que tornou possível a separação eletroforética. A causa dessa diferença foi identificada em 1956 e 1957, quando Vernon Ingram usou impressões digitais de proteínas (uma combinação de eletroforese e cromatografia ) para mostrar que a diferença chave entre hemoglobinas normais e hemoglobinas falciformes era uma única diferença em uma cadeia da proteína: um resíduo de ácido glutâmico na hemoglobina normal no lugar de um resíduo de valina na hemoglobina falciforme.

O conceito de doença molecular apresentado no artigo de 1949 também se tornou a base para a visão de evolução de Linus Pauling. Na década de 1960, época em que havia sido demonstrado que o traço falciforme conferia resistência à malária e, portanto, o gene tinha efeitos positivos e negativos e demonstrou vantagem heterozigota , Pauling sugeriu que as doenças moleculares eram na verdade a base da mudança evolutiva. Ele também defendeu políticas eugênicas , como a marcação de todos os portadores do traço falciforme e outros genes de doenças moleculares, para reduzir o número de crianças nascidas com doenças genéticas.

Notas e referências

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