UBA1 - UBA1
A enzima de ativação modificadora semelhante à ubiquitina 1 ( UBA1 ) é uma enzima que, em humanos, é codificada pelo gene UBA1 . UBA1 participa da ubiquitinação e da via NEDD8 para dobramento e degradação de proteínas , entre muitos outros processos biológicos. Esta proteína tem sido associada à atrofia muscular espinhal ligada ao X tipo 2 , doenças neurodegenerativas e cânceres .
Estrutura
Gene
O gene UBA1 está localizado na banda cromossômica Xp11.23, consistindo em 31 exons .
Proteína
O UBA1 para ubiquitina (Ub) é uma proteína monomérica de 110-120 kDa e o UBA1 para a proteína semelhante à ubiquitina (Ubls) NEDD8 e SUMO são complexos heterodiméricos com pesos moleculares semelhantes. Todos os UBA1 eucarióticos contêm uma repetição dupla de um domínio , derivado das proteínas bacterianas MoeB e ThiF , com uma ocorrência cada na metade N-terminal e C-terminal do UBA1 para Ub, ou nas subunidades separadas do UBA1 para NEDD8 e SUMO. O UBA1 para Ub consiste em quatro blocos de construção: primeiro, a adenilação domínios constituídos por dois motivos MoeB / ThiF-de homologia, o último dos quais se liga a ATP e Ub; em segundo lugar, os meios-domínios de cisteína catalítica , que contêm a cisteína do local ativo E1 inserida em cada um dos domínios de adenilação; terceiro, um feixe de quatro hélices que representa uma segunda inserção no domínio de adenilação inativo e segue imediatamente o primeiro semidomínio de cisteína catalítica; e quarto, o domínio C-terminal de dobras de ubiquitina, que recruta E2s específicos.
Função
A proteína codificada por este gene catalisa a primeira etapa da conjugação da ubiquitina , ou ubiquitinação, para marcar proteínas celulares para degradação . Especificamente, o UBA1 catalisa a adenilação dependente de ATP da ubiquitina, formando assim uma ligação tioéster entre os dois. Ele também continua a participar das etapas subsequentes de ubiquinação como uma transportadora Ub. Existem apenas duas enzimas ativadoras de ubiquitina humana, UBA1 e UBA6 e, portanto, UBA1 é amplamente responsável pela ubiquitinação de proteínas em humanos. Por meio de seu papel central na ubiquitinação, o UBA1 foi associado à regulação do ciclo celular , endocitose , transdução de sinal , apoptose , reparo de danos ao DNA e regulação da transcrição. Além disso, o UBA1 ajuda a regular a via do NEDD8, implicando-o no enovelamento de proteínas, bem como mitigando a depleção dos níveis de ubiquitina durante o estresse .
Significado clínico
As mutações no UBA1 estão associadas à atrofia muscular espinhal ligada ao X tipo 2 . O UBA1 também foi implicado em outras doenças neurodegenerativas, incluindo atrofia muscular espinhal , bem como câncer e tumores. Uma vez que o UBA1 está envolvido em vários processos biológicos, existem preocupações de que a inibição do UBA1 também danifique as células normais. No entanto, o teste pré-clínico de um inibidor de UBA1 em camundongos com leucemia não revelou efeitos tóxicos adicionais para células normais, e o sucesso de outras drogas direcionadas a alvos pleiotrópicos da mesma forma suportam a segurança do uso de inibidor de UBA1 no tratamento do câncer. Além disso, os inibidores de UBA1, Largazol, também como seus derivados cetona e éster, tem como alvo preferencial o câncer em relação às células normais, bloqueando especificamente a ligação de Ub e UBA1 durante a etapa de adenilação da via E1. MLN4924, um inibidor da enzima de ativação do NEDD8 que funciona de acordo com mecanismos semelhantes, está atualmente passando por ensaios clínicos de fase I.
Uma condição auto-inflamatória identificado em 2020 e denominado síndroma VEXAS (vacúolos, enzima E1, X-ligados, autoinflamatória, somática) é devido a uma mutação no methionine41 em UBA1, a enzima E1 que inicia ubiquitinação .
Interações
Foi demonstrado que UBA1 interage com:
Referências
Leitura adicional
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links externos
- UBE1 + Protein, + human no US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
Este artigo incorpora texto da Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos , que é de domínio público .