Patogênese viral - Viral pathogenesis
A patogênese viral é o estudo do processo e dos mecanismos pelos quais os vírus causam doenças em seus hospedeiros- alvo , geralmente em nível celular ou molecular. É um campo especializado de estudo em virologia .
Patogênese é uma descrição qualitativa do processo pelo qual uma infecção inicial causa a doença. A doença viral é a soma dos efeitos da replicação viral no hospedeiro e a resposta imunológica subsequente do hospedeiro contra o vírus. Os vírus são capazes de iniciar a infecção, se dispersar por todo o corpo e se replicar devido a fatores de virulência específicos .
Existem vários fatores que afetam a patogênese. Alguns desses fatores incluem características de virulência do vírus que está infectando. Para causar doença, o vírus também deve superar vários efeitos inibitórios presentes no hospedeiro. Alguns dos efeitos inibitórios incluem distância, barreiras físicas e defesas do hospedeiro. Esses efeitos inibitórios podem diferir entre os indivíduos devido aos efeitos inibitórios serem controlados geneticamente.
A patogênese viral é afetada por vários fatores: (1) transmissão, entrada e disseminação dentro do hospedeiro, (2) tropismo , (3) virulência do vírus e mecanismos de doença, (4) fatores do hospedeiro e defesa do hospedeiro.
Mecanismos de infecção
Os vírus precisam estabelecer infecções nas células hospedeiras para se multiplicar. Para que as infecções ocorram, o vírus deve sequestrar os fatores do hospedeiro e evitar a resposta imune do hospedeiro para uma replicação eficiente. A replicação viral freqüentemente requer interações complexas entre o vírus e os fatores do hospedeiro que podem resultar em efeitos deletérios no hospedeiro, o que confere ao vírus sua patogenicidade.
Etapas importantes do ciclo de vida do vírus que moldam a patogênese
- Transmissão de um hospedeiro com infecção para um segundo hospedeiro
- Entrada do vírus no corpo
- Replicação local em células suscetíveis
- Disseminação e disseminação para tecidos secundários e órgãos-alvo
- Replicação secundária em células suscetíveis
- Derramamento do vírus no meio ambiente
- Transmissão para o terceiro host
Transmissão primária
Três requisitos devem ser satisfeitos para garantir o sucesso da infecção de um hospedeiro. Em primeiro lugar, deve haver quantidade suficiente de vírus disponível para iniciar a infecção. As células no local da infecção devem ser acessíveis, de forma que suas membranas celulares exibam receptores codificados pelo hospedeiro que o vírus pode explorar para entrar na célula, e os sistemas de defesa antivirais do hospedeiro devem ser ineficazes ou ausentes.
Entrada para hospedar
Os vírus que causam doenças em humanos geralmente entram pela boca, nariz, trato genital ou através de áreas danificadas da pele, de modo que as células dos tecidos respiratório, gastrointestinal, cutâneo e genital costumam ser o principal local de infecção. Alguns vírus são capazes de se transmitir a um feto mamífero por meio de células germinativas infectadas no momento da fertilização , mais tarde na gravidez pela placenta e por infecção no nascimento.
Replicação local e propagação
Após a entrada inicial no hospedeiro, o vírus sequestra a maquinaria da célula hospedeira para sofrer amplificação viral. Aqui, o vírus deve modular a resposta imune inata do hospedeiro para prevenir sua eliminação pelo corpo enquanto facilita sua replicação. O vírus replicado da célula infectada inicialmente se dispersa para infectar células suscetíveis vizinhas, possivelmente com disseminação para diferentes tipos de células, como leucócitos. Isso resulta em uma infecção localizada , na qual o vírus se espalha e infecta principalmente células adjacentes ao local de entrada. Caso contrário, o vírus pode ser liberado em fluidos extracelulares. Exemplos de infecções localizadas incluem: resfriado comum ( rinovírus ), gripe ( parainfluenza ), infecções gastrointestinais ( rotavírus ) ou infecções cutâneas ( papilomavírus ).
Disseminação e replicação secundária
Em outros casos, o vírus pode causar doença sistêmica por meio de uma infecção disseminada por todo o corpo. O modo predominante de disseminação viral ocorre através do sangue ou sistema linfático , alguns dos quais incluem vírus responsáveis pela varicela ( vírus da varicela zoster ), varíola ( varíola ), HIV ( vírus da imunodeficiência humana ). Uma minoria de vírus pode se disseminar pelo sistema nervoso. Notavelmente, o poliovírus pode ser transmitido pela via fecal-oral, onde inicialmente se replica em seu local de entrada, o intestino delgado, e se espalha para os linfonodos regionais . Em seguida, o vírus se dissemina pela corrente sanguínea em diferentes órgãos do corpo (por exemplo, fígado, baço), seguido por uma rodada secundária de replicação e disseminação no sistema nervoso central para danificar os neurônios motores .
Derramamento e transmissão secundária
Finalmente, os vírus se espalhar para locais onde derramamento no ambiente pode ocorrer. Os tratos respiratório , alimentar e urogenital e o sangue são os locais mais frequentes de derramamento na forma de fluidos corporais, aerossóis, pele, excrementos. O vírus então seria transmitido para outra pessoa e estabeleceria o ciclo de infecção novamente.
Fatores que afetam a patogênese
Existem alguns fatores gerais principais que afetam as doenças virais:
- Tropismo de vírus
- Fatores de vírus
- Fatores hospedeiros
Base molecular do tropismo do vírus
O tropismo do vírus se refere ao local preferencial de replicação do vírus em tipos de células discretas dentro de um órgão. Na maioria dos casos, o tropismo é determinado pela capacidade das proteínas da superfície viral de se fundirem ou se ligarem aos receptores de superfície de células-alvo específicas para estabelecer a infecção. Assim, a especificidade de ligação das proteínas de superfície viral dita o tropismo, bem como a destruição de populações de células específicas e, portanto, é um dos principais determinantes da patogênese do vírus. No entanto, às vezes são necessários co-receptores, além da ligação de receptores celulares nas células hospedeiras às proteínas virais, a fim de estabelecer a infecção. Por exemplo, o HIV-1 requer que as células-alvo expressem co-receptores CCR5 ou CXCR4 , no topo do receptor CD4 para ligação viral produtiva. Curiosamente, o HIV-1 pode sofrer uma mudança de tropismo , onde a glicoproteína gp120 do vírus inicialmente usa CCR5 (principalmente em macrófagos) como o correceptor primário para entrar na célula hospedeira. Subseqüentemente, o HIV-1 muda para se ligar ao CXCR4 (principalmente nas células T ) conforme a infecção progride, fazendo assim a transição da patogenicidade viral para um estágio diferente.
Além dos receptores celulares, o tropismo viral também pode ser governado por outros fatores intracelulares, como fatores de transcrição específicos do tecido . Um exemplo seria o poliomavírus JC , em que seu tropismo é limitado às células gliais, uma vez que seu intensificador é ativo apenas em células gliais, e a expressão do gene viral JC requer fatores de transcrição do hospedeiro expressos exclusivamente em células gliais.
A acessibilidade dos tecidos e órgãos do hospedeiro ao vírus também regula o tropismo. A acessibilidade é afetada por barreiras físicas, como nos enterovírus, que se replicam no intestino por serem capazes de resistir à bile, enzimas digestivas e ambientes ácidos.
Fatores de vírus
A genética viral que codifica fatores virais determinará o grau de patogênese viral. Isso pode ser medido como virulência , que pode ser usada para comparar o grau quantitativo de patologia entre vírus relacionados. Em outras palavras, diferentes cepas de vírus que possuem diferentes fatores de vírus podem levar a diferentes graus de virulência, que por sua vez podem ser explorados para estudar as diferenças na patogênese de variantes virais com virulência diferente.
Fatores de vírus são amplamente influenciados pela genética viral, que é o determinante de virulência de proteínas estruturais ou não estruturais e sequências não codificantes . Para que um vírus infecte e cause doença no hospedeiro, ele deve codificar fatores específicos do vírus em seu genoma para superar os efeitos preventivos das barreiras físicas e modular a inibição da replicação do vírus pelo hospedeiro. No caso do poliovírus, todas as cepas da vacina encontradas na vacina oral da poliomielite contêm mutações pontuais atenuantes na região 5 'não traduzida (5' UTR). Por outro lado, a cepa virulenta responsável por causar a doença da poliomielite não contém essas mutações de ponto 5 'UTR e, portanto, exibe maior patogenicidade viral nos hospedeiros.
Fatores de vírus codificados no genoma geralmente controlam o tropismo, as rotas de entrada, eliminação e transmissão do vírus. No poliovírus, acredita-se que as mutações pontuais atenuantes induzam um defeito de replicação e tradução para reduzir a capacidade do vírus de se ligar a células hospedeiras e se replicar no sistema nervoso.
Os vírus também desenvolveram uma variedade de mecanismos de imunomodulação para subverter a resposta imune do hospedeiro. Isso tende a apresentar receptores decoy codificados por vírus que têm como alvo citocinas e quimiocinas produzidas como parte da resposta imune do hospedeiro, ou homólogos de citocinas do hospedeiro. Como tal, os vírus capazes de manipular a resposta da célula hospedeira à infecção como uma estratégia de evasão imune exibem maior patogenicidade.
Fatores hospedeiros
A patogênese viral também é amplamente dependente de fatores do hospedeiro. Várias infecções virais têm apresentado uma variedade de efeitos, variando de infecção assintomática a sintomática ou mesmo crítica, com base apenas em diferentes fatores do hospedeiro. Em particular, fatores genéticos, idade e imunocompetência desempenham um papel importante, ditando se a infecção viral pode ser modulada pelo hospedeiro. Os camundongos que possuem genes Mx funcionais codificam uma proteína Mx1 que pode inibir seletivamente a replicação da gripe . Portanto, os camundongos portadores de um alelo Mx não funcional não conseguem sintetizar a proteína Mx e são mais suscetíveis à infecção por influenza. Alternativamente, indivíduos imunocomprometidos devido a doenças existentes podem ter um sistema imunológico defeituoso que os torna mais vulneráveis aos danos do vírus. Além disso, vários vírus apresentam patogenicidade variável dependendo da idade do hospedeiro. A caxumba , a poliomielite e o vírus Epstein-Barr causam doenças mais graves em adultos, enquanto outros, como o rotavírus, causam infecções mais graves em bebês. Portanto, é hipotetizado que o sistema imunológico do hospedeiro e os mecanismos de defesa podem diferir com a idade.
Mecanismos de doença: como as infecções virais causam doenças?
Uma infecção viral nem sempre causa doenças. Uma infecção viral envolve simplesmente a replicação viral no hospedeiro, mas a doença é o dano causado pela multiplicação viral. Um indivíduo que tem uma infecção viral, mas não apresenta os sintomas da doença, é conhecido como portador .
Danos causados pelo vírus
Uma vez dentro das células hospedeiras, os vírus podem destruir as células por meio de uma variedade de mecanismos. Os vírus freqüentemente induzem efeitos citopáticos diretos para interromper as funções celulares. Isso poderia ser através da liberação de enzimas para degradar precursores metabólicos do hospedeiro, ou liberação de proteínas que inibem a síntese de importantes fatores do hospedeiro, proteínas, DNA e / ou RNA. Nomeadamente, as proteínas virais do vírus herpes simplex podem degradar o DNA do hospedeiro e inibir a replicação do DNA da célula hospedeira e a transcrição do mRNA . O poliovírus pode inativar proteínas envolvidas na tradução do mRNA do hospedeiro sem afetar a tradução do mRNA do poliovírus. Em alguns casos, a expressão de proteínas de fusão virais na superfície das células hospedeiras pode causar a fusão da célula hospedeira para formar células multinucleadas. Exemplos notáveis incluem vírus do sarampo , HIV , vírus sincicial respiratório .
É importante ressaltar que as infecções virais podem diferir pela “estratégia de estilo de vida”. Infecções persistentes acontecem quando as células continuam a sobreviver apesar de uma infecção viral e podem ser classificadas em latentes (apenas o genoma viral está presente, não há replicação ocorrendo) e crônicas (níveis basais de replicação viral sem estimular uma resposta imune). Em infecções agudas, os vírus líticos são liberados em títulos elevados para infecção rápida em um tecido secundário / hospedeiro, enquanto os vírus persistentes são eliminados em títulos mais baixos por um período de transmissão mais longo (meses a anos).
Os vírus líticos são capazes de destruir células hospedeiras incorrendo e / ou interferindo nas funções especializadas das células hospedeiras. Um exemplo seria o desencadeamento de necrose em células hospedeiras infectadas com o vírus. Caso contrário, as assinaturas da infecção viral, como a ligação do HIV aos co-receptores CCR5 ou CXCR4, também podem desencadear a morte celular por apoptose por meio de cascatas de sinalização do hospedeiro pelas células imunes. No entanto, muitos vírus codificam proteínas que podem modular a apoptose, dependendo se a infecção é aguda ou persistente. A indução da apoptose, como por meio da interação com caspases , irá promover a eliminação viral para vírus líticos para facilitar a transmissão, enquanto a inibição viral da apoptose pode prolongar a produção do vírus nas células ou permitir que o vírus permaneça escondido do sistema imunológico na fase crônica, infecções persistentes. No entanto, a indução da apoptose nas principais células imunológicas ou células apresentadoras de antígenos também pode atuar como um mecanismo de imunossupressão em infecções persistentes como o HIV. A principal causa da imunossupressão em pacientes com HIV é devido ao esgotamento das células T auxiliares CD4 + .
Curiosamente, o adenovírus tem uma proteína E1A para induzir a apoptose ao iniciar o ciclo celular e uma proteína E1B para bloquear a via apoptótica através da inibição da interação da caspase.
Os vírus persistentes às vezes podem transformar células hospedeiras em células cancerosas . Vírus como o papilomavírus humano (HPV), o vírus linfotrópico T humano (HTLV), etc., podem estimular o crescimento de tumores em hospedeiros infectados, seja interrompendo a expressão do gene supressor de tumor (HPV) ou regulando positivamente a expressão do proto-oncogene (HTLV).
Danos causados pelo sistema imunológico do hospedeiro
Às vezes, em vez de morte celular ou disfunção celular causada pelo vírus, a resposta imune do hospedeiro pode mediar doenças e inflamação excessiva . A estimulação do sistema imune inato e adaptativo em resposta às infecções virais destrói as células infectadas, o que pode levar a graves consequências patológicas para o hospedeiro. Esse dano causado pelo sistema imunológico é conhecido como imunopatologia induzida por vírus .
Especificamente, a imunopatologia é causada pela liberação excessiva de anticorpos , interferons e citocinas pró-inflamatórias , ativação do sistema complemento ou hiperatividade de células T citotóxicas . A secreção de interferons e outras citocinas pode desencadear danos às células, febre e sintomas semelhantes aos da gripe. Em casos graves de certas infecções virais, como no caso da gripe aviária H5N1 em 2005 , a indução aberrante da resposta imune do hospedeiro pode provocar uma liberação intensa de citocinas, conhecida como tempestade de citocinas .
Em alguns casos, a infecção viral pode iniciar uma resposta autoimune , que ocorre por meio de diferentes mecanismos propostos: mimetismo molecular e mecanismo de observador . Mimetismo molecular refere-se a uma sobreposição na similaridade estrutural entre um antígeno viral e um autoantígeno. O mecanismo do observador hipotetiza o início de uma resposta antiviral não específica e superreactiva que combate os autoantígenos no processo. Danos causados pelo próprio hospedeiro devido à autoimunidade foram observados no vírus do Nilo Ocidental .
Período de incubação
Os vírus exibem períodos de incubação variáveis após a entrada do vírus no hospedeiro. O período de incubação refere-se ao tempo decorrido para o aparecimento da doença após o primeiro contato com o vírus. No vírus da raiva , o período de incubação varia com a distância percorrida pelo vírus até o órgão alvo; mas, na maioria dos vírus, a duração da incubação depende de muitos fatores. Surpreendentemente, infecções generalizadas por togavírus têm um curto período de incubação devido à entrada direta do vírus nas células-alvo por meio de picadas de insetos.
Existem vários outros fatores que afetam o período de incubação. Os mecanismos por trás de longos períodos de incubação, meses ou anos, por exemplo, ainda não são completamente compreendidos.
Evolução da virulência
Alguns vírus relativamente avirulentos em seu hospedeiro natural mostram maior virulência após a transferência para uma nova espécie de hospedeiro . Quando um vírus emergente invade uma nova espécie de hospedeiro, os hospedeiros têm pouca ou nenhuma imunidade contra o vírus e freqüentemente sofrem alta mortalidade . Com o tempo, às vezes pode ser observada uma diminuição da virulência na cepa predominante. Um patógeno bem-sucedido precisa se espalhar para pelo menos um outro hospedeiro, e uma virulência menor pode resultar em taxas de transmissão mais altas em algumas circunstâncias. Da mesma forma, a resistência genética contra o vírus pode se desenvolver em uma população hospedeira ao longo do tempo.
Um exemplo da evolução da virulência em vírus emergentes é o caso da mixomatose em coelhos. A libertação de coelhos europeus selvagens em 1859 em Victoria, Austrália, por esporte, resultou em uma praga de coelhos. A fim de conter a superpopulação de coelhos, o vírus mixoma , um poxvírus específico da espécie letal responsável pela mixomatose em coelhos, foi deliberadamente liberado na Austrália do Sul em 1950. Isso levou a uma diminuição de 90% nas populações de coelhos, e a doença se tornou endêmica em um período de cinco anos. Significativamente, cepas severamente atenuadas do vírus mixoma foram detectadas em apenas 2 anos de sua liberação, e a resistência genética em coelhos surgiu dentro de sete anos.
Veja também
- Virologia
- Glossário de virologia
- Patógeno
- Patogênese
- Lista de doenças humanas associadas a patógenos infecciosos