Alfa-enolase - Alpha-enolase
A enolase 1 (ENO1), mais comumente conhecida como alfa-enolase , é uma enzima glicolítica expressa na maioria dos tecidos, uma das isoenzimas da enolase . Cada isoenzima é um homodero composto de duas alfa, duas gama, ou 2 beta subunidades , e funciona como uma enzima glicolítica. Além disso, a alfa-enolase funciona como uma proteína estrutural do cristalino ( tau - cristalina ) na forma monomérica . O splicing alternativo desse gene resulta em uma isoforma mais curta que demonstrou se ligar ao promotor c-myc e funcionar como supressor de tumor . Vários pseudogenes foram identificados, incluindo um no braço longo do cromossomo 1. A alfa-enolase também foi identificada como um autoantígeno na encefalopatia de Hashimoto .
Estrutura
ENO1 é uma das três isoformas de enolase, as outras duas sendo ENO2 (ENO-γ) e ENO3 (ENO-β). Cada isoforma é uma subunidade de proteína que pode hetero- ou homodimerizar para formar dímeros αα, αβ, αγ, ββ e γγ. O gene ENO1 se estende por 18 kb e não possui uma caixa TATÁ, embora possua vários locais de início de transcrição . Um elemento responsivo à hipóxia pode ser encontrado no promotor ENO1 e permite que a enzima funcione na glicólise aeróbica e contribua para o efeito Warburg nas células tumorais .
Relação com a proteína-1 de ligação a Myc
O mRNA transcrito do gene ENO1 pode ser traduzido alternativamente em uma proteína citoplasmática , com um peso molecular de 48 kDa , ou uma proteína nuclear , com um peso molecular de 37 kDa. A forma nuclear foi previamente identificada como proteína-1 de ligação a Myc (MBP1), que regula negativamente o nível de proteína do protooncogene c-myc . Um códon de iniciação no códon 97 de ENO1 e uma sequência de consenso Kozak foram encontrados precedendo a região 3 ' de ENO1 que codifica a proteína MBP1. Além disso, a região N-terminal da proteína MBP1 é crítica para a ligação ao DNA e, portanto, sua função inibitória.
Função
Como enolase, a ENO1 é uma enzima glicolítica que catalisa a conversão de 2-fosfoglicerato em fosfoenolpiruvato . Esta isozima é expressa de forma ubíqua em tecidos humanos adultos, incluindo fígado , cérebro , rim e baço . Dentro das células, ENO1 localiza-se predominantemente no citoplasma , embora uma forma traduzida alternativamente esteja localizada no núcleo . Sua forma nuclear, também conhecida como MBP1, funciona apenas como supressor de tumor , ligando-se e inibindo o promotor do protooncogene c-myc , e não possui a atividade enzimática glicolítica da forma citoplasmática. ENO1 também desempenha um papel em outras funções, incluindo um receptor de superfície celular para plasminogênio em patógenos , como estreptococos e células imunes ativadas, levando à infecção sistêmica ou invasão de tecido; uma proteína de estresse oxidativo em células endoteliais ; uma lente cristalina ; uma proteína de choque térmico ; e um parceiro de ligação de estruturas do citoesqueleto e da cromatina para auxiliar na transcrição .
Significado clínico
Câncer
A superexpressão de ENO1 foi associada a vários tumores, incluindo glioma , tumores neuroendócrinos , neuroblastoma , câncer pancreático , câncer de próstata , colangiocarcinoma , carcinoma de tireóide , câncer de pulmão , carcinoma hepatocelular e câncer de mama . Em muitos desses tumores, a ENO1 promoveu a proliferação celular pela regulação da via de sinalização PI3K / AKT e induziu a tumorigênese pela ativação do plasminogênio. Além disso, ENO1 é expresso na superfície das células tumorais durante condições patológicas, como inflamação , autoimunidade e malignidade . Seu papel como receptor de plasminogênio leva à degradação da matriz extracelular e à invasão do câncer. Devido à sua expressão de superfície, o direcionamento de ENO1 de superfície permite o direcionamento seletivo de células tumorais, enquanto deixa o ENO1 dentro das células normais funcionais. Além disso, em tumores como linfomas não-Hodgkin (NHLs) e câncer de mama, a inibição da expressão de ENO1 diminuiu a tolerância à hipóxia enquanto aumenta a sensibilidade à radioterapia , indicando que ENO1 pode ter auxiliado a quimiorresistência . Considerando esses fatores, o ENO1 possui grande potencial para servir como um alvo terapêutico eficaz para o tratamento de diversos tipos de tumores em pacientes.
ENO1 está localizado no locus supressor de tumor 1p36 perto de MIR34A, que é homozigoto eliminado em Glioblastoma , Carcinoma hepatocelular e Colangiocarcinoma . A co-deleção de ENO1 é um evento passageiro com as células tumorais resultantes sendo inteiramente dependentes de ENO2 para a execução da glicólise . As células tumorais com tais deleções são excepcionalmente sensíveis à ablação de ENO2. A inibição de ENO2 em células cancerosas com eliminação homozigótica de ENO1 constitui um exemplo de tratamento sintético de letalidade para o câncer.
Doença auto-imune
ENO1 foi detectado em soro coletado de crianças com diagnóstico de artrite idiopática juvenil .
A alfa-enolase foi identificada como um autoantígeno na encefalopatia de Hashimoto . Estudos únicos também o identificaram como um autoantígeno associado à asma grave e um antígeno-alvo putativo de um anticorpo anti-célula endotelial na doença de Behçet . A expressão reduzida da enzima foi encontrada no epitélio da córnea de pessoas que sofrem de ceratocone .
Doença gastrointestinal
A proteína CagA foi encontrada para ativar a expressão de ENO1 através da ativação das vias Src e MEK / ERK como um mecanismo para doenças gástricas mediadas por H. pylori .
Anemia hemolítica
A deficiência de enolase é um erro inato raro de doença do metabolismo, leva à anemia hemolítica em portadores homozigotos afetados de mutações de perda de função em ENO1. Tal como acontece com outras doenças de deficiência da enzima glicólise, a condição é agravada por agentes redox-ciclantes, como a nitrofurantoína .
Mapa de caminho interativo
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Interações
Foi demonstrado que a alfa-enolase interage com o TRAPPC2 .
Veja também
links externos
- Alpha-Enolase Linked to Severe Asthma - reportagem da medscape , 25 de agosto de 2006.
- Human ENO1 localização genoma e ENO1 gene detalhes da página no navegador UCSC Genome .
Referências
Este artigo incorpora texto da Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos , que é de domínio público .