Cardiolipina - Cardiolipin
A cardiolipina (nome IUPAC 1,3-bis ( sn -3'-fosfatidil) - sn -glicerol ) é um componente importante da membrana mitocondrial interna , onde constitui cerca de 20% da composição lipídica total. Também pode ser encontrado nas membranas da maioria das bactérias . O nome "cardiolipina" deriva do fato de ter sido encontrado pela primeira vez em corações de animais. Foi isolado pela primeira vez do coração de boi no início dos anos 1940. Em células de mamíferos, mas também em células de plantas, a cardiolipina (CL) é encontrada quase exclusivamente na membrana mitocondrial interna, onde é essencial para o funcionamento ideal de numerosas enzimas que estão envolvidas no metabolismo energético mitocondrial.
Estrutura
A cardiolipina (CL) é um tipo de lipídio difosfatidilglicerol . Duas porções de ácido fosfatídico se conectam com uma espinha dorsal de glicerol no centro para formar uma estrutura dimérica. Portanto, ele tem quatro grupos alquil e potencialmente carrega duas cargas negativas. Como existem quatro cadeias alquílicas distintas na cardiolipina, o potencial de complexidade dessa espécie de molécula é enorme. No entanto, na maioria dos tecidos animais, a cardiolipina contém cadeias de alquil graxo de 18 carbonos com 2 ligações insaturadas em cada uma delas. Foi proposto que a configuração da cadeia (18: 2) 4 acil é um requisito estrutural importante para a alta afinidade do CL para as proteínas da membrana interna em mitocôndrias de mamíferos. No entanto, estudos com preparações enzimáticas isoladas indicam que sua importância pode variar dependendo da proteína examinada.
Como existem dois fosfatos na molécula, cada um deles pode capturar um próton. Embora tenha uma estrutura simétrica, a ionização de um fosfato ocorre em níveis de acidez muito diferentes da ionização de ambos: pK 1 = 3 e pK 2 > 7,5. Portanto, em condições fisiológicas normais (em que o pH está em torno de 7), a molécula pode carregar apenas uma carga negativa. Os grupos hidroxila (–OH e –O - ) no fosfato formariam uma ligação de hidrogênio intramolecular estável com o grupo hidroxila do glicerol centralizado, formando assim uma estrutura de ressonância bicíclica. Essa estrutura captura um próton, o que é bastante útil para a fosforilação oxidativa .
Como o grupo da cabeça forma uma estrutura de bicicleta compacta, a área do grupo da cabeça é bastante pequena em relação à região da cauda grande que consiste em 4 cadeias de acila. Com base nessa estrutura especial, o indicador mitocondrial fluorescente, laranja de nonil acridina (NAO) foi introduzido em 1982, e mais tarde descobriu-se que alvejava as mitocôndrias ligando-se ao CL. NAO tem uma cabeça muito grande e uma estrutura de cauda pequena que pode compensar com a estrutura de cauda grande da cabeça pequena da cardiolipina e se organizar de uma forma altamente ordenada. Vários estudos foram publicados utilizando NAO como um indicador quantitativo mitocondrial e um indicador de conteúdo CL nas mitocôndrias. No entanto, NAO é influenciado pelo potencial de membrana e / ou arranjo espacial de CL, portanto, não é adequado usar NAO para CL ou estudos quantitativos de mitocôndrias de mitocôndrias intactas em respiração. Mas o NAO ainda representa um método simples de avaliação do conteúdo de CL.
Estrutura bicíclica da cardiolipina
Estrutura do NAO
NAO & CL organizados de forma altamente ordenada
Metabolismo e catabolismo
Metabolismo
Via eucariótica
Em eucariotos, como leveduras, plantas e animais, acredita-se que os processos de síntese acontecem nas mitocôndrias. O primeiro passo é a acilação do glicerol-3-fosfato por uma glicerol-3-fosfato aciltransferase . Então o acilglicerol-3-fosfato pode ser mais uma vez acilado para formar um ácido fosfatídico (PA). Com a ajuda da enzima sintetase de CDP-DAG (CDS) ( fosfatidato cytidylyltransferase ), PA é convertida em cytidinediphosphate -diacylglycerol (CDP-DAG). A etapa seguinte é a conversão de CDP-DAG em fosfatidilglicerol (PGP) pela enzima PGP sintase, seguida por desfosforilação por PTPMT1 para formar PG. Finalmente, uma molécula de CDP-DAG é ligada a PG para formar uma molécula de cardiolipina, catalisada pela enzima cardiolipina sintase localizada na mitocôndria (CLS).
Via procariótica
Em procariotas, tais como bactérias, difosfatidilglicerol sintase catalisa uma transferência da fosfatidil porção de um fosfatidilglicerol para o grupo 3'-hidroxilo livre de um outro, com a eliminação de uma molécula de glicerol, atrav da aco de uma enzima relacionada com a fosfolipase D . A enzima pode operar ao contrário em algumas condições fisiológicas para remover a cardiolipina.
Catabolismo
O catabolismo da cardiolipina pode acontecer pela catálise da fosfolipase A2 (PLA) para remover os grupos acil graxos. A fosfolipase D (PLD) na mitocôndria hidrolisa a cardiolipina em ácido fosfatídico .
Funções
Regula estruturas agregadas
Por causa da estrutura única da cardiolipina, uma mudança no pH e a presença de cátions divalentes podem induzir uma mudança estrutural. CL mostra uma grande variedade de formas de agregados. Verificou-se que na presença de Ca 2+ ou outros cátions divalentes, o CL pode ser induzido a ter uma transição de fase lamelar- para- hexagonal (L a -H II ). E acredita-se que tenha uma conexão estreita com a fusão de membrana .
Facilita a estrutura quaternária
A enzima citocromo c oxidase , também conhecida como Complexo IV, é um grande complexo proteico transmembranar encontrado nas mitocôndrias e bactérias. É a última enzima da cadeia respiratória de transporte de elétrons localizada na membrana mitocondrial interna ou bacteriana. Ele recebe um elétron de cada uma das quatro moléculas do citocromo C e os transfere para uma molécula de oxigênio, convertendo o oxigênio molecular em duas moléculas de água. Foi demonstrado que o complexo IV requer duas moléculas CL associadas para manter sua função enzimática completa. O citocromo bc1 (Complexo III) também precisa da cardiolipina para manter sua estrutura quaternária e função funcional. O complexo V da maquinaria de fosforilação oxidativa também exibe alta afinidade de ligação para CL, ligando quatro moléculas de CL por molécula de complexo V.
Desencadeia apoptose
A distribuição da cardiolipina para a membrana mitocondrial externa levaria à apoptose das células, conforme evidenciado pela liberação do citocromo c (cyt c), ativação da caspase-8, indução de MOMP e ativação do inflamassoma de NLRP3. Durante a apoptose , o cit c é liberado dos espaços intermembranares da mitocôndria para o citosol . Cyt c pode então ligar-se ao receptor IP3 no retículo endoplasmático , estimulando a liberação de cálcio, que então reage de volta para causar a liberação de cyt c. Quando a concentração de cálcio atinge um nível tóxico, isso causa a morte celular. Acredita-se que o citocromo c desempenhe um papel na apoptose por meio da liberação de fatores apoptóticos da mitocôndria . Uma oxigenase específica da cardiolipina produz hidroperóxidos CL que podem resultar na alteração da conformação do lipídeo. O CL oxidado é transferido da membrana interna para a externa e, em seguida, ajuda a formar um poro permeável que libera o cit c.
Serve como armadilha de prótons para fosforilação oxidativa
Durante o processo de fosforilação oxidativa catalisado pelo Complexo IV , grandes quantidades de prótons são transferidas de um lado da membrana para o outro, causando uma grande mudança de pH. O CL é sugerido para funcionar como uma armadilha de prótons dentro das membranas mitocondriais, localizando assim estritamente o pool de prótons e minimizando as mudanças no pH no espaço intermembranar mitocondrial.
Esta função se deve à estrutura única do CL. Como afirmado acima, CL pode prender um próton dentro da estrutura bicíclica enquanto carrega uma carga negativa. Assim, esta estrutura bicíclica pode servir como um pool de buffer de elétrons para liberar ou absorver prótons para manter o pH próximo às membranas.
Outras funções
- Translocação de colesterol da membrana mitocondrial externa para a interna
- Ativa a clivagem da cadeia lateral do colesterol mitocondrial
- Importar proteína para a matriz mitocondrial
- Função anticoagulante
- Modula a α-sinucleína - acredita-se que o mau funcionamento desse processo seja a causa da doença de Parkinson.
Significado clínico
Síndrome de Barth
A síndrome de Barth é uma doença genética rara que foi reconhecida na década de 1970 por causar a morte infantil. Possui uma mutação no gene que codifica a tafazzin , uma enzima envolvida na biossíntese da cardiolipina. Tafazzin é uma enzima indispensável para sintetizar cardiolipina em eucariotos envolvidos na remodelação das cadeias de acil CL por meio da transferência do ácido linoléico do PC para a monolisocardiolipina . A mutação do tafazzin causaria remodelação insuficiente da cardiolipina. No entanto, parece que as células compensam e a produção de ATP é semelhante ou maior do que as células normais. Mulheres heterozigotas para a característica não são afetadas. Quem sofre dessa condição tem mitocôndrias anormais. Cardiomiopatia e fraqueza geral são comuns a esses pacientes.
Doença de Parkinson e doença de Alzheimer
Acredita-se que o estresse oxidativo e a peroxidação lipídica sejam fatores que contribuem para a perda neuronal e disfunção mitocondrial na substância negra na doença de Parkinson e podem desempenhar um papel inicial na patogênese da doença de Alzheimer . É relatado que o conteúdo de CL no cérebro diminui com o envelhecimento, e um estudo recente no cérebro de ratos mostra que resulta da peroxidação lipídica em mitocôndrias expostas ao estresse dos radicais livres. Outro estudo mostra que a via de biossíntese do CL pode ser prejudicada seletivamente, causando redução de 20% e alteração na composição do conteúdo do CL. Também está associada a uma redução de 15% na atividade do complexo ligado I / III da cadeia de transporte de elétrons , que é considerada um fator crítico no desenvolvimento da doença de Parkinson.
Doença hepática gordurosa não alcoólica e insuficiência cardíaca
Recentemente, é relatado que na doença hepática gordurosa não alcoólica e na insuficiência cardíaca , níveis diminuídos de CL e alteração na composição da cadeia acila também são observados na disfunção mitocondrial. No entanto, o papel do CL no envelhecimento e isquemia / reperfusão ainda é controverso.
Doença de Tangier
A doença de Tânger também está associada a anormalidades CL. A doença de Tânger é caracterizada por níveis plasmáticos muito baixos de colesterol de Lipoproteína de Alta Densidade (HDL) ("colesterol bom"), acúmulo de ésteres de colesterol nos tecidos e um risco aumentado de desenvolvimento de doença cardiovascular . Ao contrário da síndrome de Barth, a doença de Tânger é causada principalmente pela produção aumentada anormal de CL. Estudos mostram que há um aumento de três a cinco vezes no nível de CL na doença de Tânger. Porque níveis aumentados de CL aumentariam a oxidação do colesterol e, então, a formação de oxisteróis aumentaria consequentemente o efluxo de colesterol. Esse processo pode funcionar como um mecanismo de escape para remover o excesso de colesterol da célula.
Diabetes
As doenças cardíacas são duas vezes mais comuns em pessoas com diabetes. Nos diabéticos, as complicações cardiovasculares ocorrem mais cedo e frequentemente resultam em morte prematura, tornando as doenças cardíacas a principal causa de morte entre os diabéticos. Foi descoberto que a cardiolipina é deficiente no coração nos estágios iniciais do diabetes, possivelmente devido a uma enzima digestora de lipídios que se torna mais ativa no músculo cardíaco diabético.
Sífilis
A cardiolipina do coração de vaca é usada como antígeno no teste de Wassermann para sífilis . Os anticorpos anticardiolipina também podem estar aumentados em várias outras condições, incluindo lúpus eritematoso sistêmico, malária e tuberculose, portanto, este teste não é específico.
HIV-1
O vírus da imunodeficiência humana -1 (HIV-1) infectou mais de 60 milhões de pessoas em todo o mundo. A glicoproteína do envelope do HIV-1 contém pelo menos quatro locais para anticorpos neutralizantes. Entre esses locais, a região proximal da membrana (MPR) é particularmente atraente como um alvo de anticorpo porque facilita a entrada viral nas células T e é altamente conservada entre as cepas virais. No entanto, verificou-se que dois anticorpos dirigidos contra 2F5, 4E10 em MPR reagem com autoantígenos, incluindo cardiolipina. Portanto, é difícil para esses anticorpos serem produzidos pela vacinação.
Câncer
Foi proposto pela primeira vez por Otto Heinrich Warburg que o câncer se originou de uma lesão irreversível na respiração mitocondrial, mas a base estrutural para essa lesão permaneceu indefinida. Visto que a cardiolipina é um fosfolipídeo importante encontrado quase exclusivamente na membrana mitocondrial interna e muito essencial na manutenção da função mitocondrial, sugere-se que as anormalidades no CL podem prejudicar a função mitocondrial e a bioenergética. Um estudo publicado em 2008 sobre tumores cerebrais de camundongos apoiando a teoria do câncer de Warburg mostra grandes anormalidades no conteúdo ou na composição do CL em todos os tumores.
Síndrome antifosfolipídica
Pacientes com anticorpos anticardiolipina ( síndrome antifosfolipídica ) podem ter eventos trombóticos recorrentes mesmo no início da adolescência. Esses eventos podem ocorrer em vasos nos quais a trombose pode ser relativamente incomum, como as veias hepáticas ou renais. Esses anticorpos geralmente são detectados em mulheres jovens com abortos espontâneos recorrentes. Na doença autoimune mediada por anticardiolipina, há uma dependência da apolipoproteína H para reconhecimento.
Doenças anticardiolipina adicionais
Infecção por Bartonella
Bartonelose é uma infecção bacteriana crônica séria, compartilhada por gatos e humanos. Spinella descobriu que um paciente com bartonella henselae também tinha anticorpos anticardiolipina, sugerindo que a bartonella pode desencadear sua produção.
Síndrome da fadiga crônica
A síndrome da fadiga crônica é uma doença debilitante de causa desconhecida que geralmente ocorre após uma infecção viral aguda. De acordo com uma pesquisa, 95% dos pacientes com SFC têm anticorpos anticardiolipina.
Veja também
Referências
links externos
- Cardiolipina nos títulos de assuntos médicos da Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA (MeSH)
- Cardiolipina (difosfatidilglicerol)