Epilepsia catamenial - Catamenial epilepsy
A epilepsia catamenial é uma forma de epilepsia em mulheres nas quais as convulsões são exacerbadas durante certas fases do ciclo menstrual . As convulsões podem ocorrer raramente apenas durante certas partes do ciclo, mas são mais comumente apenas mais frequentes. A epilepsia catamenial é causada por flutuações hormonais do ciclo menstrual, onde os estrogênios promovem convulsões e a progesterona neutraliza a atividade convulsiva.
Pelo menos desde os tempos gregos, existem estudos documentados de mulheres com epilepsia e sua correlação com o ciclo menstrual. Esses padrões podem ser facilmente vistos mapeando a menstruação em relação à ocorrência e tipo de convulsão.
Etimologia
"Catamenia" era uma palavra científica para o período menstrual , formada como um neologismo no século 18, do grego katamēnios = mensal (de kata = "por" + mēn = "mês").
Fisiopatologia
Nossa compreensão dos principais hormônios gonadais , estrogênio , progesterona e testosterona , aumentou significativamente no último século. Esses hormônios são sintetizados em vários locais do corpo, incluindo ovários, glândula adrenal, fígado, gordura subcutânea e cérebro. Há pesquisas consideráveis que mostram que esses hormônios esteróides desempenham um papel importante na fisiopatologia da epilepsia. Amplamente definido, o estrogênio e suas muitas formas são considerados “pró-convulsivos”, enquanto a progesterona é considerada “anticonvulsivante” em virtude de sua conversão no neuroesteróide alopregnanolona .
Estrogênio (estradiol, estrona, estriol)
O estrogênio pode ser encontrado no corpo feminino em várias formas, todas afetando mulheres com epilepsia catamenial. Estrona (E1), estradiol (E2) e estriol (E3) são os três principais estrogênios circulantes no corpo. Essas três formas influenciam a excitabilidade neuronal, mas muito pouco se sabe sobre suas interações entre hormônios, as concentrações e proporções relativas de E1 / E2 / E3 e como isso pode influenciar o comportamento da frequência de crises em mulheres com epilepsia. Em mulheres com menstruação normal, os níveis séricos de estradiol estão normalmente presentes no décimo dia do ciclo menstrual e persistem até a ovulação.
- A principal fonte da estrona é o tecido adiposo (gordura subcutânea), onde é formada pela aromatização da androstenediona . A estrona é o principal estrogênio após a menopausa, e esse hormônio pode ser muito influente no controle das convulsões da mulher catamenial se ela estiver gravemente acima do peso ou obesa.
- O estradiol representa o receptor de ligante de estrogênio mais prolífico no corpo feminino, particularmente em mulheres não grávidas, e é um ativador mais eficaz da função do receptor de estrogênio do que a estrona ou o estriol. O estradiol aumenta diretamente os receptores mediados por NMDA da atividade do glutamato na membrana neuronal. Por meio desse mecanismo, os neurônios piramidais do hipocampo CA1 são excitados e uma resposta de disparo repetitiva é induzida. A densidade da coluna dendrítica nas células piramidais do hipocampo CA1 depende dos níveis de estradiol, mostrando uma correlação direta durante as flutuações normais durante o ciclo menstrual. Foi demonstrado que o estradiol aplica seus efeitos na densidade da coluna dendrítica das células do hipocampo usando um mecanismo que requer a ativação dos receptores NMDA. Além disso, Herzog postula que "o estradiol pode, portanto, aumentar ainda mais a entrada de excitação para os neurônios CA1". Por meio de muitos modelos animais, bem como do uso humano da terapia de reposição hormonal baseada em estrogênio, os estrogênios aumentam a excitabilidade dos neurônios, levando a uma diminuição do limiar convulsivo. Em ensaios experimentais com ratos fêmeas adultas, o limiar de convulsão límbica flutua inversamente aos níveis de estradiol durante o ciclo estral .
- O estriol é conhecido por inibir o GABA e promover kindling e descargas epileptiformes. O estriol só é produzido em quantidades significativas durante a gravidez por meio da aromatização placentária do andrógeno fetal; no entanto, também pode ser sintetizado em quantidades menores (não na gravidez) no fígado por hidroxilação da estrona.
Progesterona
Semelhante ao estrogênio, os receptores de progesterona ligam várias moléculas além da progesterona. Os progestágenos são um grupo de hormônios naturais não sintéticos, incluindo a progesterona, que se liga aos receptores de progesterona. Além da progesterona, os progestogênios têm vários metabólitos neuroativos, principalmente a alopregnanolona . Foi demonstrado que a progesterona reduz o número de receptores de estrogênio e, portanto, age como um antagonista das ações do estrogênio. Em estudos, a administração de progesterona e alopregnanolona mostrou um efeito neuroprotetor nos neurônios do hipocampo em modelos de convulsão induzida por ácido cainico .
Classificação
A classificação adequada para epilepsia catamenial tem sido discutível por várias décadas. Os pesquisadores definiram a epilepsia catamenial a partir da definição mais ampla de uma abordagem "maior que", indicando um aumento na frequência ou gravidade das crises durante qualquer fase específica do ciclo menstrual, a um "aumento de seis vezes" na frequência média diária de crises durante momentos específicos do ciclo . Nos últimos anos, a proposta de Herzog de 1997 de um aumento “duplo” admitidamente arbitrário foi geralmente aceita: Perimenstrual (C1), Periovulatório (C2) e Lúteal (C3). Essas três classificações baseiam-se na proporção sérica de estradiol: progesterona e em um ciclo menstrual de 24 a 34 dias, no qual a menstruação começa no dia 1 e a ovulação ocorre 14 dias antes da menstruação. Por essa medida, aproximadamente um terço das mulheres com epilepsia seriam classificadas sob a designação de epilepsia catamenial.
Perimenstrual “C1”
A classificação perimenstrual (em ciclos normais, dias -3 a 3 de menstruação) está associada a um aumento duas vezes ou maior na ocorrência média de convulsões diárias durante a fase menstrual (M) em comparação com as fases folicular (F) e lútea (L). A fase menstrual é caracterizada por reduções drásticas nos níveis de progesterona e estrogênio. A relação estradiol: progesterona é mais alta durante os dias antes da menstruação (C1) e ovulação (C2). A exacerbação das crises perimenstruais foi reconhecida como a retirada dos efeitos protetores da progesterona. Em um estudo de 2009, verificou-se que os pacientes com padrão C1 de epilepsia catamenial tinham níveis gerais de progesterona mais baixos do que os controles saudáveis durante a fase M.
Periovulatório “C2”
A classificação periovulatória (em ciclos normais, dias 10 a -13) está associada a um aumento duas vezes ou maior na ocorrência média de crises epilépticas durante a fase O em comparação com as fases F e L. A fase ovulatória é caracterizada por um pico de estrogênio antes da ovulação, enquanto um pico de progesterona associado não ocorre até que a ovulação realmente ocorra. Este efeito do estrogênio, sem um pico de proteção de progesterona correspondente, intensifica os eventos convulsivos.
Luteal “C3”
A classificação lútea ( ciclos da fase lútea anormais ou inadequados , dias 10 a 3) está associada a um aumento duplo ou maior na ocorrência média diária de crises epilépticas durante as fases O, L e M. Mulheres anovulatórias normalmente não têm um pico de progesterona no meio do ciclo, mas ainda apresentam um pico de estrogênio. Essas mulheres têm níveis anormalmente baixos de progesterona durante os períodos O, L e M, independentemente de ocorrer ovulação. No estudo de El-Khayat et al., Verificou-se que pacientes com padrão C3 de epilepsia catamenial tinham níveis gerais de progesterona mais baixos do que controles saudáveis durante a fase L do ciclo menstrual.
Menopausa
Durante a menopausa , ocorrem mudanças drásticas na produção dos hormônios gonadais . A maioria dos hormônios reprodutivos, incluindo os estrogênios, progesterona e testosterona, diminuem inicialmente ( perimenopausa ), tornando-se irregulares, muitas vezes apresentando flutuações amplas e imprevisíveis. À medida que a menopausa progride, ocorre a cessação da produção de estrogênio pelos ovários. Rosciszewska foi um dos primeiros pesquisadores a relatar um risco aumentado de convulsões durante a perimenopausa, mas descobriu uma diminuição acentuada do risco de convulsões durante a menopausa se houvesse uma relação catamenial. Esta diferença pode estar associada às flutuações radicais de estradiol e progesterona durante o período da perimenopausa do que as experimentadas durante o período da menopausa e os ciclos menstruais dos anos reprodutivos. Lembre-se de que a estrona é o estrogênio predominante presente durante a menopausa (da gordura subcutânea) e pouco se sabe sobre o efeito da estrona especificamente na epilepsia. Mulheres com epilepsia que não seguem um padrão catamenial podem ter um aumento ou diminuição imprevisível na atividade convulsiva na perimenopausa e na menopausa, mas mulheres com epilepsia catamenial geralmente seguem um padrão mais previsível.
Terapia de reposição hormonal
O uso de terapia de reposição hormonal (TRH), para diminuir os efeitos da menopausa, tem mostrado efeitos negativos graves nos padrões de convulsão de mulheres com epilepsia catamenial. Durante a perimenopausa, as mulheres com epilepsia catamenial geralmente apresentam um aumento na frequência das crises e o uso de TRH não altera essa probabilidade. No entanto, o uso de TRH após a perimenopausa foi significativamente associado a um aumento na frequência e gravidade das crises. Mulheres que progridem durante a peri e pós-menopausa em uso de TRH podem ter maior necessidade de monitoramento com medicação anticonvulsivante para manter ou reduzir a ocorrência de convulsões. Esses mesmos resultados não foram observados em contrapartes de laboratório. Ratas adultas que foram ovariectomizadas, um estado paralelo à menopausa, apresentam aumento geral da frequência de convulsões. Existem, no entanto, vários fatores que poderiam explicar essa diferença, incluindo as ratas ovariectomizadas que não têm o ambiente de hormônios cerebrais análogo ao das mulheres na menopausa. Vários estudos após o uso de TRH em mulheres com epilepsia catamenial demonstraram dados mais influentes do que modelos animais, neste caso.
Tratamento
Vários métodos de tratamento foram determinados exclusivamente para mulheres com epilepsia catamenial. A grande maioria dessas terapias inclui progestágenos (que ocorrem naturalmente) ou progestágenos (progestágenos sintéticos). As interações medicamentosas são um fator importante ao usar a terapia com progesterona, já que muitos medicamentos anticonvulsivantes aumentam o metabolismo hepático dos esteroides gonadais e aumentam a ligação das proteínas séricas aos hormônios. Existem muitos efeitos colaterais infelizes freqüentemente vistos no uso da terapia com progesterona, incluindo secura vaginal, dispareunia , osteoporose e doenças cardiovasculares .
- A terapia com progesterona cíclica suplementa o paciente com progesterona natural durante a fase lútea, quando a progesterona está normalmente baixa, e reduz gradualmente a suplementação pré-menstrual.
- A terapia supressiva com progesterona visa suprimir o ciclo menstrual inteiramente usando progestágenos injetáveis ou hormônios liberadores de gonadotrofina (GnRH). O GnRH basicamente imita um ambiente sem ovário na mulher, o que é característico da ausência do ciclo menstrual durante a menopausa.
Uma revisão Cochrane de 2019 encontrou evidência de baixa certeza de nenhuma diferença de tratamento entre noretisterona e placebo e moderada a baixa certeza de nenhuma diferença com progesterona versus placebo. A revisão observou, entretanto, que efeitos clínicos importantes não puderam ser excluídos devido à natureza pequena e insuficiente dos estudos revisados.