Cloretoxifos - Chlorethoxyfos

Cloretoxifos

Nomes
Nome IUPAC Dietoxi-sulfanilideno- (1,2,2,2-tetracloroetoxi) fosforano
Nome IUPAC preferido O , O- dietil O - [1,2,2,2-tetracloroetil] fosforotioato
Identificadores
Número CAS
Modelo 3D ( JSmol )
ChemSpider
ECHA InfoCard	100.107.308
KEGG
PubChem CID
UNII
Painel CompTox ( EPA )
InChI InChI = 1 / C6H11Cl4O3PS / c1-3-11-14 (15,12-4-2) 13-5 (7) 6 (8,9) 10 / h5H, 3-4H2,1-2H3 Chave: XFDJMIHUAHSGKG-UHFFFAOYAD
SORRISOS ClC (OP (= S) (OCC) OCC) C (Cl) (Cl) Cl
Propriedades
Fórmula química	C 6 H 11 Cl 4 O 3 PS
Massa molar	335,985 g / mol
Aparência	líquido incolor
Ponto de ebulição	80 ° C
Solubilidade em Água	0,1 mg / L em água
Perigos
Riscos principais	Tóxico
Exceto onde indicado de outra forma, os dados são fornecidos para materiais em seu estado padrão (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
Referências da Infobox

Cloretoxifos ( O , O- dietil- O- (1,2,2,2-tetracloroetil) fosforotioato ) é um inibidor organofosforado da acetilcolinesterase usado como inseticida . É registado para o controlo de larvas da raiz do milho , vermes filiformes, roscas , larva do milho de sementes , larvas brancas e symphylans no milho. O inseticida é vendido com o nome comercial de Fortress por EI du Pont de Nemours & Company.

O uso doméstico anual de cloretoxifos é estimado em uma faixa de 8.500 a 17.800 libras de ingrediente ativo para aproximadamente 37.000 a 122.000 acres tratados. Aproximadamente 1% de toda a área plantada com milho é tratada.

Cloretoxifos tem um O -alquilo fosforotioato tipo de grupo de fósforo que faz com que seja semelhante a compostos, tais como clorpirifos-metilo , coumafos , diazinon , diclofentião , fenitrotião , fentião , paratião , paratião-metilo , pirazofos , pirimifos-metilo , sulfotep , temefos , e tionazina .

O composto não tem aprovação regulamentar da UE para uso como inseticida, pois pode ser prejudicial para o ambiente aquático e é considerado muito tóxico para humanos.

História

O cloretoxifos foi registrado pela primeira vez nos Estados Unidos em 1995 para uso como inseticida. Foi registrado apenas condicionalmente pela Agência de Proteção Ambiental dos Estados Unidos, uma vez que estudos adicionais foram necessários para refinar as avaliações de risco da Agência. A Agência decidiu reavaliar a tolerância ao cloretoxifos e realizar uma avaliação de risco ocupacional como condição para o registro do composto. Em 1999, a Agência publicou a avaliação de risco revista que constitui a base das decisões sobre a gestão de risco do cloretoxifos.

Mecanismo de ação

O principal alvo dos inseticidas organofosforados, como o cloretoxifos, tanto em insetos quanto em mamíferos é o sistema nervoso, por meio da inibição da acetilcolinesterase (AChE). A função da acetilcolinesterase é quebrar o neurotransmissor acetilcolina, que é liberado nas terminações nervosas colinérgicas em resposta a estímulos nervosos. Os compostos organofosforados inibem a acetilcolinesterase formando uma ligação covalente entre o composto e o sítio ativo da AChE. Ao inibir a acetilcolinesterase, a acetilcolina se acumula na fenda sináptica, atingindo níveis tóxicos. A perda da atividade da AChE leva à estimulação nervosa excessiva, que resulta em paralisia neuromuscular e pode até causar insuficiência respiratória. O composto organofosforado é realmente estável e a hidrólise do sítio ativo é muito lenta, levando a efeitos tóxicos de longo prazo.

Os inseticidas organofosforados não têm apenas um efeito adverso no sistema nervoso, mas também afetam outros processos do corpo. Estudos recentes mostram que os inseticidas organofosforados inibem enzimas que participam do metabolismo xenobiótico, por exemplo, carboxilases e enzimas CYP, e enzimas que desempenham um papel na sinalização celular, como as lipases.

Metabolismo

O metabolismo dos organofosforados ocorre principalmente no fígado, mas também em outros órgãos, como o intestino. Antes que o cloretoxifos possa atuar como um inibidor, as enzimas da fase I precisam ativar o organofosfato. A fase I do metabolismo envolve oxidação e hidrólise . Por dessulfuração oxidativa , as enzimas CYP substituem o grupo tiono por um grupo oxono. Após a oxidação, ocorre a hidrólise do organofosforado por esterases . A desintoxicação ocorre quando a esterase A cliva o composto. Além desses processos, na fase I também pode ocorrer a remoção oxidativa das cadeias laterais ou a clivagem oxidativa do grupo de saída. Os produtos do metabolismo da fase I são mais hidrofílicos, facilitando sua conjugação no metabolismo da fase II. Na fase II, ocorrem apenas reações de desintoxicação e, após essas reações, os compostos são excretados pela urina. Os produtos do metabolismo do cloretoxifos incluem ácido dicloroacético , ácido tricloroacético e tricloroetanol, devido à clivagem da ligação PO-tetracloretoxi.

As enzimas mais importantes no metabolismo dos compostos organofosforados são CYP1A1, CYP2B6, CYP3A4 e CYP2C19. Os três primeiros citocromos catalisam a dessulfuração oxidativa, enquanto o CYP2C19 é importante para a clivagem oxidativa do grupo de saída e desintoxicação.

Quando o cloretoxifos marcado radioativamente foi administrado por via oral a camundongos e ratos, foi rapidamente eliminado. Sete dias após a exposição, a maior parte da dose radioativa foi recuperada na urina e nas fezes.

Síntese

Cloretoxifos pode ser sintetizado a partir de pentacloreto de cloral e fósforo . O cloreto de fósforo é adicionado ao cloral por meio de uma reação de adição. A dupla ligação do cloral (com a qual o oxigênio está ligado) torna-se uma ligação simples. Por causa da carga de ponto negativo agora surgindo no oxigênio, o pentacloreto de fósforo pode se ligar, perdendo assim um cloreto. O carbono ao qual o oxigênio está ligado agora recebe uma carga positiva, à qual um Cl pode se ligar. O intermediário que agora apareceu reage com sulfeto de hidrogênio para formar o próximo intermediário. Dois cloretos são substituídos por um enxofre de ligação dupla . Agora, o etanol deve ser adicionado para substituir os cloretos que ainda estão ligados ao átomo de fósforo. Isso acontece por meio de um mecanismo de substituição, resultando em cloretoxifos.

Síntese de cloretoxifos a partir de pentacloreto de cloral e fósforo

Eficácia e efeitos

Os inseticidas como o cloretoxifos são concebidos como agentes letais. O cloretoxifos é projetado para ser menos tóxico para os humanos do que para os insetos, mas apresenta um risco tóxico até certo ponto. É instável em ambientes aquáticos e a extração acidental de cloretoxifos em ambientes aquáticos pode resultar na aplicação de efeitos tóxicos em organismos aquáticos antes que a degradação esteja completa.

Ecotoxicologia

Efeitos em animais

Efeitos no sistema nervoso

A intoxicação por cloretoxifos inclui mudanças comportamentais em relação à inibição da AChE. Como o cloretoxifos é um composto organofosforado, é um inibidor irreversível da acetilcolinesterase. O principal efeito do cloretoxifos é a fosforilação irreversível das esterases no sistema nervoso central. Essa fosforilação leva ao acúmulo de ACh na fenda sináptica e isso resulta na superestimulação dos receptores de ACh nicotínicos e muscarínicos.

A deficiência relacionada a esses efeitos é chamada de neuropatia retardada induzida por organofosforados.

A toxicidade do cloretoxifos apresenta riscos principalmente para os trabalhadores empregados na aplicação deste pesticida. Pesticidas como o cloretoxifos podem ser absorvidos por vários tipos de vias, como inalação, ingestão e absorção cutânea. A exposição repetida ou prolongada ao cloretoxifos pode resultar nos mesmos efeitos que a exposição aguda. Os efeitos incluem diminuição da memória e concentração, desorientação, depressões graves, irritabilidade, confusão, dor de cabeça, dificuldades de fala, tempos de reação retardados, pesadelos, sonambulismo e sonolência ou insônia.

Efeitos tóxicos não específicos

Junto ao cloretoxifos exercendo seus principais efeitos com a inibição irreversível da AChE, sugere-se que tanto a intoxicação aguda quanto a crônica pelo cloretoxifos parecem perturbar os processos redox. Assim, alterando as atividades das enzimas antioxidantes e causando aumento da peroxidação lipídica em muitos órgãos. Na maioria dos casos agudos de exposição, a indução de estresse oxidativo é um dos principais efeitos tóxicos. Assim, pode causar muitos distúrbios no corpo humano, afetando o fígado, rins, músculos, sistema imunológico e hematológico.

O ataque de espécies reativas de oxigênio por cloretoxifos causa ataque de lipídios, proteínas e DNA, o que leva à oxidação e danos à membrana, inativação de enzimas, danos ao DNA e morte celular. Danos no DNA levam à instabilidade genômica que pode causar mutagênese e carcinogênese .

Além do uso como pesticida, compostos organofosforados como cloretoxifos podem ser usados ​​na terapia de danos neurológicos como DA e doença de Parkinson .

Toxicologia de mamíferos

Toxicidade

Como outros organofosforados, o cloretoxifos tem atividade anticolinesterásica . Isso o torna um composto altamente tóxico com uma curva acentuada de dose-resposta . Casos de mortalidade em baixas doses foram observados em estudos com animais. É colocado na Categoria de Toxicidade 1 para potencial de irritação aguda oral, dérmica, inalatória e primária ocular e dérmica.

A Organização Mundial de Saúde classifica o cloretoxifos como classe 1a, extremamente perigoso.

De acordo com a Agência de Proteção Ambiental dos Estados Unidos, não há evidências de carcinogenicidade de etoxifos. Portanto, é classificado como um produto químico do Grupo D: 'não classificável quanto à carcinogenicidade humana'.

Sintomas

Diferentes vias de exposição podem dar origem a diferentes sintomas:

Tratamento

Em caso de intoxicação por organofosforado de qualquer tipo , a situação deve ser tratada como emergência e o paciente deve ser encaminhado rapidamente para o hospital . Alguns sintomas podem se desenvolver rapidamente, mas há um retardo no aumento da gravidade em até 48 horas após o envenenamento. Todos os tratamentos baseiam-se na minimização da absorção, um tratamento de suporte geral, como respiração artificial, e um tratamento farmacológico específico, como dosagem frequente de atropina ou pralidoxima e diazepam .

O tratamento da intoxicação por cloretoxifos deve consistir na injeção de sulfato de atropina . A atropina é um antagonista competitivo e reversível dos receptores muscarínicos da acetilcolina. As injeções devem ser intramusculares e administradas a cada 10 minutos até que o paciente esteja totalmente atropinizado. Este estado atropinizado é caracterizado por pupilas dilatadas, pele seca e ruborizada e aumento da freqüência cardíaca. Sempre que os sintomas de cloretoxifos começam a reaparecer, a atropina deve ser injetada novamente. O estado de atropinização do paciente deve ser sempre mantido. A dosagem de atropina é diferente entre os diferentes grupos de idade. Crianças e bebês têm uma dosagem máxima de 0,05 mg / kg. Quando os adultos estão gravemente intoxicados, a dose pode ir até 4 mg. Em casos leves, será necessário 1 ou 2 mg. No total, durante as primeiras 24 horas, podem ser necessários 20 ou 30 mg.

Junto com a atropina, a intoxicação por cloretoxifos pode ser tratada com cloreto de pralidoxima, também conhecido como cloreto de 2-PAM. O 2-PAM pode ser usado como um antídoto eficaz além da atropina para manter o paciente em estado atropinizado. O composto pralidoxima é administrado para regenerar a acetilcolinesterase. O composto deve ser administrado rapidamente após o envenenamento, porque se a enzima fosforilada envelhecer, ela não será mais um antídoto eficaz. Crianças e bebês têm uma dosagem máxima de 20 a 50 mg / kg. Para adultos, deve ser injetada uma dose inicial de 1 grama. Este 1 grama de 2-PAM é preferencialmente injetado como uma infusão de 250 cc de solução salina durante um período de 15 a 30 minutos. Como alternativa, o 2-PAM pode ser injetado lentamente por injeção intravenosa como uma solução a 5% em um período mínimo de dois minutos. Após uma hora, se a fraqueza muscular não tiver sido aliviada, uma segunda dose de 1 grama deve ser administrada.

Além da atropina e da pralidoxima, o Diazepam deve ser usado no tratamento de casos graves de intoxicação por cloretoxifos. O diazepam é usado principalmente para aliviar a ansiedade, mas, além disso, neutraliza alguns dos sintomas derivados do sistema nervoso central que a atropina não afeta. Uma dose de 10 mg deve ser administrada por injeção intravenosa. Quando necessário, a injeção de diazepam pode ser repetida.

Como o cloretoxifos é um composto lipofílico , ele pode ser armazenado em depósitos de gordura e liberado por um período de vários dias. Para prevenir quaisquer sintomas posteriores de intoxicação, o tratamento com 2-PAM pode continuar por mais alguns dias.

Primeiros socorros

Referências