Síndrome de Costello - Costello syndrome
| Síndrome de Costello | |
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| Outros nomes | Síndrome faciocutaneoesquelética |
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| A síndrome de Costello é herdada de maneira autossômica dominante. | |
| Especialidade |
Genética Médica 
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A síndrome de Costello , também chamada de síndrome faciocutaneoesquelético ou síndrome FCS , é uma doença genética rara que afeta muitas partes do corpo. É caracterizada por atraso no desenvolvimento e deficiência intelectual , características faciais distintas, articulações incomumente flexíveis e dobras extras de pele soltas, especialmente nas mãos e pés. As anormalidades cardíacas são comuns, incluindo batimento cardíaco muito rápido ( taquicardia ), defeitos cardíacos estruturais e crescimento excessivo do músculo cardíaco ( cardiomiopatia hipertrófica ). Bebês com síndrome de Costello podem ser grandes ao nascer, mas crescem mais lentamente do que outras crianças e têm dificuldade para se alimentar. Mais tarde na vida, as pessoas com essa condição apresentam estatura relativamente baixa e muitas apresentam níveis reduzidos de hormônios de crescimento . É uma RASopatia .
Começando na primeira infância, pessoas com mutações específicas na variante do gene da síndrome de Costello têm um risco aumentado de desenvolver certos tumores cancerígenos e não cancerosos. Pequenos crescimentos chamados papilomas são os tumores não cancerosos mais comuns observados com essa condição. Eles geralmente se desenvolvem ao redor do nariz e da boca. O tumor cancerígeno mais frequente associado à síndrome de Costello é um tumor de tecido mole denominado rabdomiossarcoma . Outros cânceres também foram relatados em crianças e adolescentes com esta doença, incluindo um tumor que surge nas células nervosas em desenvolvimento ( neuroblastoma ) e uma forma de câncer de bexiga ( carcinoma de células transicionais ).
A síndrome de Costello foi descoberta pelo Dr. Jack Costello, um pediatra da Nova Zelândia em 1977. Ele é considerado o primeiro relato da síndrome no Australian Pediatric Journal, Volume 13, No.2 em 1977.
sinais e sintomas
Genética
A síndrome de Costello é causada por pelo menos cinco mutações diferentes no gene HRAS no cromossomo 11 . Este gene fornece instruções para a produção de uma proteína , H-Ras, que ajuda a controlar o crescimento e a divisão celular . As mutações que causam a síndrome de Costello levam à produção de uma proteína H-Ras que está permanentemente ativa. Em vez de desencadear o crescimento celular em resposta a sinais específicos de fora da célula, a proteína hiperativa direciona as células para crescer e se dividir constantemente. Essa divisão celular não verificada pode predispor os pacientes ao desenvolvimento de tumores benignos e malignos . Ainda não está claro como as mutações no HRAS causam outras características da síndrome de Costello, mas muitos dos sinais e sintomas podem resultar de crescimento excessivo e divisão celular anormal.
HRAS é um proto-oncogene no qual mutações somáticas em pessoas saudáveis podem contribuir para o câncer. Enquanto as crianças com síndrome de Costello normalmente têm uma mutação no HRAS em todas as células de seus corpos, uma pessoa saudável com um tumor causado em parte pela mutação HRAS terá apenas HRAS mutante dentro do tumor. O teste para a mutação em tumores cancerígenos também pode ser usado para testar crianças para a síndrome de Costello.
A síndrome de Costello é herdada de maneira autossômica dominante , o que significa que uma cópia do gene alterado é suficiente para causar o distúrbio. Quase todos os casos resultaram de novas mutações e ocorrem em pessoas sem histórico do transtorno na família. Essa condição é rara; até 20 de abril de 2007, 200 a 300 casos foram relatados em todo o mundo.
Diagnóstico
A Síndrome de Costello pode ser difícil para os médicos diagnosticarem imediatamente de forma clínica, pois existem condições semelhantes que se assemelham a esta síndrome. O médico começará avaliando a altura da criança, o tamanho da cabeça e o peso ao nascer.
O teste de DNA de próxima geração do genoma completo e do Exome é a principal ferramenta de diagnóstico para a síndrome de Costello.
Tratamentos
No encontro da Sociedade Americana de Genética Humana de 2005 , Francis Collins fez uma apresentação sobre um tratamento que idealizou para crianças afetadas pela Progéria . Ele discutiu como os inibidores da farnesiltransferase (FTIs) afetam o H-Ras. Após sua apresentação, membros da Rede de Família com Síndrome de Costello discutiram a possibilidade de os FTIs ajudarem crianças com síndrome de Costello. Mark Kieran, que se apresentou no 1º Simpósio Internacional de Pesquisa sobre a Síndrome de Costello em 2007, concordou que os FTIs podem ajudar crianças com a síndrome de Costello. Ele discutiu com os defensores de Costello o que aprendeu ao estabelecer e conduzir o ensaio clínico da Progeria com um FTI, para ajudá-los a considerar os próximos passos.
Uma outra medicação que afecta H-Ras é lovastatina , que é prevista como um tratamento para a neurofibromatose tipo I . Quando isso foi relatado nas notícias convencionais, o Conselho Consultivo Profissional da Síndrome de Costello foi questionado sobre seu uso na Síndrome de Costello. A pesquisa sobre os efeitos da Lovastatina foi ligada a Alcino Silva , que apresentou suas descobertas no simpósio de 2007. Silva também acreditava que a medicação que estava estudando poderia ajudar crianças com síndrome de Costello com cognição.
Um terceiro medicamento que pode ajudar crianças com síndrome de Costello é um inibidor de MEK que ajuda a inibir a via mais próxima ao núcleo da célula.
Pesquisar
Pesquisadores espanhóis relataram o desenvolvimento de um camundongo Costello, com a mutação G12V, no início de 2008. Embora a mutação G12V seja rara entre crianças com síndrome de Costello e o camundongo G12V não pareça desenvolver tumores como esperado, informações sobre o coração do modelo de camundongo pode ser transferível para humanos.
Pesquisadores italianos e japoneses publicaram seu desenvolvimento de um peixe-zebra Costello no final de 2008, também com a mutação G12V. O advento de modelos animais pode acelerar a identificação de opções de tratamento.
Histórico
As mutações genéticas no HRAS causam a síndrome de Costello foi relatado pela primeira vez em 2005. Essas mutações, junto com as mutações que causam a síndrome cardiofaciocutânea , encontradas logo depois, surpreenderam os geneticistas e mudaram a forma como as síndromes genéticas podem ser agrupadas. Antes disso, os geneticistas procuravam novas mutações em genes com mutações que causassem síndromes semelhantes à síndrome desconhecida. Por exemplo, os pesquisadores analisaram e analisaram a mutação mais comum da síndrome de Noonan , PTPN11 , mas não encontraram nada relacionado à síndrome de Costello ou à síndrome cardiofaciocutânea. A primeira mutação que agora é identificada como um dos alelos da síndrome de Costello foi encontrada inesperadamente quando pesquisadores japoneses usaram o DNA de crianças com síndrome de Costello como controle, em busca de outro gene Noonan
Os geneticistas perceberam que as síndromes que agrupavam clinicamente de acordo com seus sinais e sintomas estavam relacionadas de uma forma que eles nunca haviam percebido: as mutações que causam a síndrome de Costello, a síndrome de Noonan e as síndromes cardiofaciocutâneas estão ligadas por sua função celular, não por estarem em ou próximo a um gene com uma mutação conhecida. A função celular que os conecta é uma via de sinalização comum que traz informações de fora da célula para o núcleo. Esta via é denominada via de transdução de sinal Ras-MAP-quinase ( via Ras-MAPK).
Referências
Parte do texto deste artigo foi originalmente extraído de http://ghr.nlm.nih.gov/condition=costellosyndrome , uma fonte de domínio público
links externos
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