Célula-tronco endotelial - Endothelial stem cell

Não deve ser confundido com célula progenitora endotelial .

Célula-tronco endotelial
CD34EndothelialCell.jpg
Célula endotelial CD34 + entre uma população de células endoteliais de aorta bovina
Detalhes
Localização Medula óssea
Identificadores
Latina Cellula endothelialis praecursoria
º H2.00.01.0.00003
Termos anatômicos da microanatomia

As células-tronco endoteliais ( ESCs ) são um dos três tipos de células-tronco encontradas na medula óssea . Eles são multipotentes , o que descreve a capacidade de originar muitos tipos de células, enquanto uma célula - tronco pluripotente pode originar todos os tipos. As ESCs têm as propriedades características de uma célula-tronco: autorrenovação e diferenciação. Essas células-tronco parentais, ESCs, dão origem às células progenitoras , que são células-tronco intermediárias que perdem potência. As células-tronco progenitoras estão comprometidas com a diferenciação ao longo de uma determinada via de desenvolvimento celular. As ESCs acabarão por produzir células endoteliais (CEs), que criam o endotélio de parede fina que reveste a superfície interna dos vasos sanguíneos e linfáticos . Os vasos linfáticos incluem coisas como artérias e veias. As células endoteliais podem ser encontradas em todo o sistema vascular e também desempenham um papel vital no movimento dos glóbulos brancos.

Desenvolvimento

Os CEs foram inicialmente pensados ​​para surgir de tecidos extraembrionários porque os vasos sanguíneos foram observados em embriões de aves e mamíferos. Porém, após análise histológica, constatou-se que CEs foram encontrados apenas no embrião. Isso significa que os vasos sanguíneos vêm de uma fonte intraembrionária, o mesoderma. Como essas células vêm do mesoderma, elas podem se tornar uma grande variedade de coisas diferentes encontradas em muitas partes diferentes do corpo. Papel dos fatores de crescimento semelhantes à insulina na diferenciação do endotélio

CEs derivados de células-tronco são o início da vasculogênese . A vasculogênese é a nova produção de uma rede vascular a partir de células progenitoras mesodérmicas . Isso pode ser distinguido da angiogênese , que é a criação de novos capilares a partir de vasos que já existem por meio do processo de divisão ou brotação. Isso pode ocorrer " in vitro " em corpos embrióides (EB) derivados de células-tronco embrionárias; este processo na EB é semelhante à vasculogênese " in vivo ". Fatores de sinalização importantes para a vasculogênese são TGF-β, BMP4 e VEGF, todos os quais promovem a diferenciação de células-tronco pluripotentes em mesoderme, células progenitoras endoteliais e, então, em endotélio maduro. É importante falar mais sobre vasculogênese porque é isso que diferencia as CEs de outros tipos de células encontradas no corpo. Durante a vasculogênese , o coração e o plexo vascular se formam enquanto o organismo ainda é um embrião, em comparação com a anigiogênese, que é essencialmente a extensão deste. Outra grande diferença entre os dois processos de formação é que a vasculogênese se origina dos hemangioblastos , que vêm do mesoderma . Existem também diferenças que ocorrem nas vias de sinalização dessas duas vias, o que as torna visivelmente diferentes.

Está bem estabelecido que a sinalização do fator de crescimento semelhante à insulina (IGF) é importante para as respostas celulares, como mitogênese , crescimento celular , proliferação, angiogênese e diferenciação. IGF1 e IGF2 aumentam a produção de CEs em EB. Um método que o IGF emprega para aumentar a vasculogênese é a regulação positiva do VEGF. O VEGF não é apenas crítico para que as células mesodermas se tornem um CE, mas também para que as EPCs se diferenciem em endotélio maduro. A compreensão desse processo pode levar a novas pesquisas na regeneração vascular.

Função

Auto-renovação e diferenciação

As células-tronco têm a capacidade única de fazer cópias idênticas de si mesmas. Esta propriedade mantém células não especializadas e indiferenciadas dentro do corpo. A diferenciação é o processo pelo qual uma célula se torna mais especializada. Para as células-tronco, isso geralmente ocorre em vários estágios, quando uma célula se prolifera dando origem a células-filhas que são ainda mais especializadas. Por exemplo, uma célula progenitora endotelial (EPC) é mais especializada do que uma ESC, e uma CE é mais especializada do que uma EPC. Quanto mais especializada uma célula, mais diferenciada ela é e, por isso, é considerada mais comprometida com uma determinada linhagem celular. A auto-renovação das células-tronco é um processo extremamente importante que é uma forma dos organismos substituir as células que não estão mais funcionando adequadamente. A autorrenovação é essencial para manter o organismo funcionando de maneira adequada e eficiente. O processo de auto-renovação ocorre por causa dos sinais que as células recebem do meio ambiente e das coisas que a célula expressa para o meio ambiente (Fuchs & Chen 2013). Os sinais e receptores devem funcionar adequadamente em todos os momentos para que as células saibam o que devem fazer (Fuchs & Chen 2013). Como afirmado antes, o funcionamento adequado do sistema de auto-renovação é essencial para que o organismo viva uma vida longa e saudável.

Formação de vasos sanguíneos

Os vasos sanguíneos são feitos de uma fina camada de CEs. Como parte do sistema circulatório , os vasos sanguíneos desempenham um papel crítico no transporte de sangue por todo o corpo. Consequentemente, os CEs têm funções exclusivas, como filtração de fluidos, homeostase e tráfico de hormônios. Os CEs são a forma mais diferenciada de um ESC. A formação de novos vasos sanguíneos ocorre por dois processos diferentes: vasculogênese e angiogênese . Quando a vasculogênese ocorre, as células se transformam em diferentes versões ao longo do processo para eventualmente se tornarem os primeiros vasos sanguíneos. A passagem das células por estágios de uma forma para outra é uma das principais diferenças entre a vasculogênese e a angiogênese . A angiogênese . processo forma novos vasos sanguíneos formam vasos sanguíneos que já passaram pela vasculogênese . O primeiro requer a diferenciação de células endoteliais de hemangioblastos e, em seguida, a posterior organização em uma rede capilar primária. O último ocorre quando novos vasos são construídos a partir de vasos sanguíneos preexistentes.

Marcadores

O sistema vascular é composto por duas partes: 1) Vasculatura sanguínea 2) Vasos linfáticos

Ambas as partes consistem em CEs que mostram expressão diferencial de vários genes. Um estudo mostrou que a expressão ectópica de Prox-1 em ECs vasculares sanguíneos (BECs) induziu um terço da expressão gênica específica de LEC. Prox-1 é um fator de transcrição homeobox encontrado em ECs linfáticos (LECs). Por exemplo, mRNAs específicos, como VEGFR-3 e p57Kip2, foram expressos pelo BEC que foi induzido para expressar Prox-1.

Os fatores de crescimento endotelial vascular linfático-específico VEGF-C e VEGF-D funcionam como ligantes para o receptor 3 do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR-3). A interação ligante-receptor é essencial para o desenvolvimento normal dos tecidos linfáticos.

O gene Tal1 é encontrado especificamente no endotélio vascular e no cérebro em desenvolvimento. [5] Este gene codifica a estrutura básica da hélice-alça-hélice e funciona como um fator de transcrição. Embriões sem Tal1 não conseguem se desenvolver após o dia 9.5 embrionário. No entanto, o estudo descobriu que o Tal1 é realmente necessário para a remodelação vascular da rede capilar, ao invés do próprio desenvolvimento endotelial precoce.

Fetal liver kinase-1 (Flk-1) é uma proteína receptora de superfície celular que é comumente usada como um marcador para ESCs e EPCs.

CD34 é outro marcador que pode ser encontrado na superfície de ESCs e EPCs. É característico das células-tronco hematopoéticas , bem como das células-tronco musculares.

Papel na formação do sistema vascular

As duas linhagens originadas da CEP e da célula progenitora hematopoiética (HPC) formam o sistema circulatório do sangue. As células-tronco hematopoiéticas pode ser submetida a auto-renovação, e são células multipotentes que dão origem aos eritrócitos (glóbulos vermelhos), megacariócitos / plaquetas , mastócitos , linfócitos T , linfócitos B , células dendríticas , células assassinas naturais , monócitos / macrófagos , e granulócitos . Um estudo descobriu que nos estágios iniciais da embriogênese do camundongo, começando no dia embrionário 7,5, os HPCs são produzidos perto do sistema vascular emergente. Nas ilhas sanguíneas do saco vitelino, as linhagens HPCs e EC emergem do mesoderma extraembrionário em quase uníssono. Isso cria uma formação na qual os primeiros eritrócitos são envolvidos por angioblastos e, juntos, dão origem a CEs maduros. Essa observação deu origem à hipótese de que as duas linhagens provêm do mesmo precursor, denominado hemangioblast . Embora haja evidências que corroborem um hemangioblasto, o isolamento e a localização exata no embrião têm sido difíceis de identificar. Alguns pesquisadores descobriram que células com propriedades de hemangioblastos foram localizadas na extremidade posterior da linha primitiva durante a gastrulação .

Em 1917, Florence Sabin observou pela primeira vez que os vasos sanguíneos e os glóbulos vermelhos no saco vitelino de embriões de galinha ocorrem em estreita proximidade e no tempo. Então, em 1932, Murray detectou o mesmo evento e criou o termo "hemangioblast" para o que Sabin havia visto.

É importante que essas células-tronco hematopoiéticas sejam capazes de se auto-renovar porque o corpo humano precisa de bilhões de novas células hematopoiéticas todos os dias. Se as células não fossem capazes de fazer isso, os humanos não seriam capazes de sobreviver. Houve um experimento que foi feito envolvendo embriões de codorna em sacos de gema de frango que encontrou resultados totalmente opostos ao experimento feito por Sabin. Neste experimento, verificou-se que os progenitores do saco vitelino contribuíram apenas em uma pequena quantidade para a hematopoiese em comparação com o embrião. Este experimento também mostrou que as células sanguíneas que foram feitas pelo saco vitelino não estavam presentes quando a ave eclodiu. Com o tempo, experiências foram feitas que aumentam a confusão se as células sanguíneas e as hemácias estão relacionadas no saco vitelino e no embrião.

Outras evidências para corroborar hemangioblastos vêm da expressão de vários genes, como CD34 e Tie2, por ambas as linhagens. O fato de essa expressão ter sido observada nas linhagens EC e HPC levou os pesquisadores a propor uma origem comum. No entanto, os marcadores endoteliais como Flk1 / VEGFR-2 são exclusivos dos CEs, mas impedem que os HPCs progridam para um CE. É aceito que as células VEGFR-2 + são um precursor comum para HPCs e ECs. Se o gene Vegfr3 for excluído, a diferenciação HPC e EC será interrompida nos embriões. O VEGF promove a diferenciação de angioblastos; enquanto o VEGFR-1 impede que o hemangioblasto se torne um CE. Além disso, o fator de crescimento de fibroblastos básico FGF-2 também está envolvido na promoção de angioblastos do mesoderma. Depois que os angioblastos se comprometem a se tornar um CE, os angioblastos se reúnem e se reorganizam para formar um tubo semelhante a um capilar. Os angioblastos podem viajar durante a formação do sistema circulatório para configurar os ramos para permitir o fluxo sanguíneo direcional. Pericitos e células musculares lisas circundam os CEs quando eles estão se diferenciando em arranjos arteriais ou venosos. Ao redor dos CEs cria-se uma cinta para ajudar a estabilizar os vasos conhecidos como lâmina basal pericelular . É sugerido que os pericitos e as células do músculo liso provêm das células da crista neural e do mesênquima circundante .

Papel na recuperação

ESCs e EPCs eventualmente se diferenciam em ECs. O endotélio secreta fatores solúveis para regular a vasodilatação e preservar a homeostase . Quando há alguma disfunção no endotélio, o corpo visa reparar o dano. ESCs residentes podem gerar ECs maduros que substituem os danificados. No entanto, a célula progenitora intermediária nem sempre pode gerar ECs funcionais. Isso ocorre porque algumas das células diferenciadas podem ter apenas propriedades angiogênicas. O emprega muitos mecanismos de proteção diferentes quando ocorre disfunção do endotélio. A razão de tantos mecanismos serem empregados é para que o corpo seja protegido da melhor maneira possível e seja capaz de responder a qualquer tipo de patógeno que venha a invadir o corpo durante essa disfunção.

Estudos têm demonstrado que, quando ocorre trauma vascular, CEPs e progenitores endoteliais circulantes (CEPs) são atraídos para o local devido à liberação de quimiocinas específicas . Os CEPs são derivados de EPCs dentro da medula óssea, e a medula óssea é um reservatório de células-tronco e progenitoras. Esses tipos de células aceleram o processo de cicatrização e previnem outras complicações, como a hipóxia , reunindo os materiais celulares para reconstruir o endotélio.

A disfunção do endotélio é uma característica prototípica da doença vascular, comum em pacientes com doenças autoimunes , como o lúpus eritematoso sistêmico . Além disso, existe uma relação inversa entre a idade e os níveis de CEPs. O inverso da disfunção endotelial também ocorre quando outros fatores de risco são tratados. Com o declínio das CEPs, o corpo perde sua capacidade de reparar o endotélio.

O uso de células-tronco para tratamento tem se tornado um interesse crescente na comunidade científica. Distinguir entre um ESC e seu progenitor intermediário é quase impossível, então a pesquisa agora está sendo feita amplamente sobre CEPs. Um estudo mostrou que a breve exposição ao sevoflurano promoveu o crescimento e a proliferação de CEPs. Sevoflurano é usado em anestesia geral, mas esse achado mostra o potencial de induzir progenitores endoteliais. O uso de células-tronco para terapias de substituição de células é conhecido como " medicina regenerativa ", um campo em expansão que agora está trabalhando no transplante de células em vez de tecidos ou órgãos maiores. Outro estudo feito também mostrou que, após a exposição ao sevoflurano , as CEPs foram capazes de aderir melhor às células endoteliais. Ao combinar os resultados de ambos os estudos, os resultados mostram que o sevoflurano foi capaz de melhorar a função das CEPs significativamente em três diferentes áreas de interesse.

Significado clínico

Papel no câncer

Compreender mais sobre ESCs é importante na pesquisa do câncer. Os tumores induzem a angiogênese, que é a formação de novos vasos sanguíneos. Essas células cancerosas fazem isso secretando fatores como VEGF e reduzindo a quantidade de PGK, uma enzima anti-VEGF. O resultado é uma produção descontrolada de beta-catenina , que regula o crescimento celular e a mobilidade celular. Com a beta-catenina não controlada, a célula perde suas propriedades adesivas. Conforme os CEs se juntam para criar o revestimento de um novo vaso sanguíneo, uma única célula cancerosa é capaz de viajar através do vaso até um local distante. Se essa célula cancerosa se implanta e começa a formar um novo tumor, o câncer já teve metástase. As células cancerosas também não precisam viajar para um local distante, elas também podem ficar em um local e isso é conhecido como o tumor benigno. Os tumores com metástase são uma forma muito mais severa de câncer porque os tumores devem ser tratados em muitos locais diferentes, em comparação com apenas um local quando o tumor é benigno.

Pesquisar

As células-tronco sempre foram um grande interesse para os cientistas devido às suas propriedades únicas que as tornam diferentes de qualquer outra célula do corpo. Geralmente, a ideia se resume em aproveitar o poder da plasticidade e a capacidade de ir de uma célula não especializada a uma célula diferenciada altamente especializada. ESCs desempenham um papel extremamente importante no estabelecimento da rede vascular que é vital para um sistema circulatório funcional. Consequentemente, as CEPs estão sendo estudadas para determinar o potencial de tratamento da doença isquêmica do coração . Os cientistas ainda estão tentando encontrar uma maneira de distinguir definitivamente a célula-tronco da progenitora. No caso das células endoteliais, é até difícil distinguir uma CE madura de uma CPE. No entanto, devido à multipotência do CES, as descobertas feitas sobre os EPCs irão paralelizar ou subestimar os poderes do CES.

Modelos animais

Existem vários modelos usados ​​para estudar a vasculogênese. Embriões aviários, embriões de Xenopus laevis, são ambos modelos justos. No entanto, os embriões de peixe-zebra e de camundongo têm amplo uso para o desenvolvimento facilmente observado de sistemas vasculares e o reconhecimento de partes-chave da regulação molecular quando os CEs se diferenciam.

Veja também

Referências