Ephrin - Ephrin
| Ephrin | |||||||||
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 Ectodomínios do complexo de proteínas Ephb4-Ephrinb2
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| Identificadores | |||||||||
| Símbolo | Ephrin | ||||||||
| Pfam | PF00812 | ||||||||
| Clã Pfam | CL0026 | ||||||||
| InterPro | IPR001799 | ||||||||
| PRÓSITO | PDOC01003 | ||||||||
| SCOP2 | 1kgy / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
| CDD | cd02675 | ||||||||
| Membranome | 70 | ||||||||
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As efrinas (também conhecidas como ligantes da efrina ou proteínas que interagem com o receptor da família Eph ) são uma família de proteínas que atuam como ligantes do receptor Eph . Os receptores Eph, por sua vez, compõem a maior subfamília conhecida de receptor de proteína-tirosina quinases (RTKs).
Como os ligantes da efrina (efrinas) e os receptores Eph (Ephs) são proteínas ligadas à membrana , a ligação e a ativação das vias de sinalização intracelular de Eph / efrina só podem ocorrer por meio da interação direta célula-célula . A sinalização de ef / efrina regula uma variedade de processos biológicos durante o desenvolvimento embrionário, incluindo a orientação de cones de crescimento de axônio , formação de limites de tecido, migração celular e segmentação . Além disso, a sinalização de ef / efrina foi recentemente identificada como desempenhando um papel crítico na manutenção de vários processos durante a vida adulta, incluindo potenciação de longo prazo , angiogênese e diferenciação de células-tronco .
Classificação
Os ligantes da efrina são divididos em duas subclasses de efrina-A e efrina-B com base em sua estrutura e ligação à membrana celular. Efrina-As é ancorada à membrana por uma ligação glicosilfosfatidilinositol (GPI) e não possui um domínio citoplasmático, enquanto a efrina-B está ligada à membrana por um único domínio transmembrana que contém um motivo de ligação PDZ citoplasmático curto . Os genes que codificam as proteínas efrina-A e efrina-B são designados como EFNA e EFNB, respectivamente. Os receptores Eph, por sua vez, são classificados como EphAs ou EphBs com base em sua afinidade de ligação para os ligantes efrina-A ou efrina-B.
Das oito efrinas que foram identificadas em humanos, existem cinco ligantes de efrina-A conhecidos (efrina-A1-5) que interagem com nove EphAs (EphA1-8 e EphA10) e três ligantes de efrina-B (efrina-B1-3) que interagem com cinco EphBs (EphB1-4 e EphB6). Os efs de uma subclasse específica demonstram uma capacidade de se ligar com alta afinidade a todas as efrinas da subclasse correspondente, mas em geral têm pouca ou nenhuma ligação cruzada com as efrinas da subclasse oposta. No entanto, existem algumas exceções a esta especificidade de ligação intra-subclasse, uma vez que foi recentemente demonstrado que a efrina-B3 é capaz de se ligar e ativar o receptor A4 da EPH e a efrina-A5 pode se ligar e ativar o receptor B2 do Eph . Os EphAs / efrina-As tipicamente se ligam com alta afinidade, o que pode ser parcialmente atribuído ao fato de que os efrinas interagem com os EphAs por um mecanismo de "bloqueio e chave" que requer pouca mudança conformacional dos EphAs após a ligação do ligante. Em contraste, os EphBs normalmente se ligam com afinidade mais baixa do que os EphAs / ephring-As, uma vez que utilizam um mecanismo de "ajuste induzido" que requer uma maior mudança conformacional dos EphBs para ligar a efrina-B.
Função
Orientação do axônio
Durante o desenvolvimento do sistema nervoso central, a sinalização de ef / efrina desempenha um papel crítico na migração mediada por células de vários tipos de axônios neuronais para seus destinos-alvo. A sinalização de ef / efrina controla a orientação dos axônios neuronais por meio de sua capacidade de inibir a sobrevivência dos cones de crescimento axonal , o que repele o axônio em migração para longe do local de ativação da ef / efrina. Os cones de crescimento dos axônios em migração não respondem simplesmente aos níveis absolutos de Ephs ou efrinas nas células com as quais entram em contato, mas respondem aos níveis relativos de expressão de Eph e efrina, o que permite que os axônios migratórios que expressam Ephs ou efrinas sejam direcionados ao longo de gradientes de células que expressam Eph ou efrina em direção a um destino onde a sobrevivência do cone de crescimento axonal não é mais completamente inibida.
Embora a ativação da ef-efrina esteja geralmente associada à diminuição da sobrevivência do cone de crescimento e à repulsão de axônios em migração, foi recentemente demonstrado que a sobrevivência do cone de crescimento não depende apenas da ativação da ef-efrina, mas sim dos efeitos diferenciais da sinalização "direta" pelo receptor Eph ou sinalização "reversa" pelo ligante da efrina na sobrevivência do cone de crescimento.
Mapeamento retinotópico
A formação de um mapa retinotópico organizado no colículo superior (SC) (referido como tectum óptico em vertebrados inferiores) requer a migração adequada dos axônios das células ganglionares da retina (RGCs) da retina para regiões específicas no SC que é mediada por gradientes de expressão de Eph e efrina tanto no SC quanto na migração de RGCs que saem da retina. A diminuição da sobrevida dos cones de crescimento axonal discutido acima permite a um gradiente de alta posterior para baixo anterior efrina-A ligando expressão no SC para dirigir a migração de RGCs axónios desde a região temporal da retina que expressam um alto nível de receptores EphA para alvos nas o SC anterior e RGCs da retina nasal que têm baixa expressão de EphA em direção ao seu destino final no SC posterior. Da mesma forma, um gradiente de expressão de efrina-B1 ao longo do eixo médio-ventral do SC direciona a migração de RGCs dorsal e ventral que expressam EphB para o SC lateral e medial, respectivamente.
Angiogênese
As efrinas promovem a angiogênese em condições fisiológicas e patológicas (por exemplo, angiogênese do câncer, neovascularização na malformação arteriovenosa cerebral ). Em particular, Efrina-B2 e EphB4 determinam o destino arterial e venoso das células endoteliais, respectivamente, por meio da regulação da angiogênese pela mitigação da expressão na via de sinalização do VEGF . Efrina-B2 afeta os receptores VEGF (por exemplo, VEGFR3 ) por meio de vias de sinalização direta e reversa. O caminho de Efrina-B2 se estende à linfangiogênese , levando à internalização de VEGFR3 em células endoteliais linfáticas cultivadas. Embora o papel das efrinas na angiogênese do desenvolvimento seja elucidado, a angiogênese tumoral permanece nebulosa. Com base em observações em camundongos deficientes em Ephrin-A2 , Ephrin-A2 pode funcionar na sinalização direta na angiogênese tumoral; no entanto, essa efrina não contribui para deformidades vasculares durante o desenvolvimento. Além disso, Ephrin-B2 e EphB4 também podem contribuir para a angiogênese tumoral, além de suas posições no desenvolvimento, embora o mecanismo exato permaneça obscuro. Os pares de receptores Ephrin B2 / EphB4 e Ephrin B3 / EphB1 contribuem mais para a vasculogênese, além da angiogênese, enquanto Ephrin A1 / EphA2 parecem contribuir exclusivamente para a angiogênese.
Vários tipos de receptores Efrinas e Eph foram encontrados para serem regulados positivamente em cânceres humanos, incluindo câncer de mama, cólon e fígado. Surpreendentemente, a regulação negativa de outros tipos de efrinas e seus receptores também podem contribuir para a tumorigênese; a saber, EphA1 em cânceres colorretais e EphB6 em melanoma . Exibindo utilidade semelhante, diferentes efrinas incorporam vias mecanísticas semelhantes para complementar o crescimento de diferentes estruturas.
Fator de migração na migração de células epiteliais intestinais
A família da proteína efrina das classes A e B orienta os ligantes com os receptores de superfície celular da família EphB para fornecer uma migração constante, ordenada e específica das células epiteliais intestinais da cripta para as vilosidades . A proteína Wnt ativa a expressão dos receptores EphB nas profundezas da cripta, levando à diminuição da expressão do Eph e ao aumento da expressão do ligante de efrina, quanto mais superficial for a colocação de uma célula progenitora. A migração é causada por um mecanismo de sinalização bidirecional no qual o envolvimento do ligante de efrina com o receptor EphB regula a dinâmica do citoesqueleto de actina para causar uma "repulsão". As células permanecem no local assim que a interação cessa. Enquanto as células caliciformes secretoras de muco e as células absortivas se movem em direção ao lúmen , as células de Paneth maduras se movem na direção oposta, para o fundo da cripta, onde residem. Com exceção da ligação do ligante de efrina ao EphA5, todas as outras proteínas das classes A e B foram encontradas no intestino. No entanto, as proteínas A4, A8, B2 e B4 da efrina apresentam níveis mais elevados no estágio fetal e diminuem com a idade.
Experimentos realizados com camundongos knockout para receptor Eph revelaram distúrbio na distribuição de diferentes tipos de células. Células absorventes de várias diferenciações foram misturadas às células-tronco dentro das vilosidades. Sem o receptor, o ligante Ephrin mostrou-se insuficiente para o correto posicionamento celular. Estudos recentes com camundongos knockout também mostraram evidências do papel indireto da interação efrina-ef na supressão do câncer colorretal . O desenvolvimento de pólipos adenomatosos criados pelo crescimento descontrolado de células epiteliais é controlado pela interação efrina-ef. Camundongos com mutação APC , sem proteína efrina-B, não têm meios para prevenir a disseminação de células tumorais positivas para ephB por toda a junção cripta-vilosidade.
Sinalização reversa
Uma propriedade única dos ligantes de efrina é que muitos têm a capacidade de iniciar um sinal "reverso" que é separado e distinto do sinal intracelular ativado nas células que expressam o receptor Eph. Embora os mecanismos pelos quais a sinalização "reversa" ocorre não sejam completamente compreendidos, foi demonstrado que a efrina-As e a efrina-B medeiam as respostas celulares que são distintas daquelas associadas à ativação de seus receptores correspondentes. Especificamente, a efrina-A5 demonstrou estimular a propagação do cone de crescimento nos neurônios motores espinhais e a efrina-B1 demonstrou promover a maturação da coluna dendrítica .