Glicoforina C - Glycophorin C

glicoforina C (grupo sanguíneo Gerbich)
Identificadores
Símbolo GYPC
Alt. símbolos GPC, GYPD, Ge, CD236, CD236R
Gene NCBI 2995
HGNC 4704
OMIM 110750
RefSeq NM_002101
UniProt P04921
Outros dados
Locus Chr. 2 q14-q21

A glicoforina C ( GYPC ; CD236 / CD236R ; glicoproteína beta ; glicoconnectina ; PAS-2 ' ) desempenha um papel funcionalmente importante na manutenção da forma dos eritrócitos e na regulação das propriedades do material da membrana, possivelmente por meio de sua interação com a proteína 4.1. Além disso, foi anteriormente demonstrado que as membranas deficientes em proteína 4.1 exibem diminuição do conteúdo de glicoforina C. É também uma proteína de membrana integral do eritrócito e atua como o receptor para a proteína PfEBP-2 do Plasmodium falciparum (proteína de ligação ao eritrócito 2; baebl ; EBA-140).

História

O antígeno foi descoberto em 1960, quando três mulheres que careciam do antígeno fizeram anti-Gea em resposta à gravidez. O antígeno tem o nome de uma das pacientes - a Sra. Gerbich. No ano seguinte, um antígeno novo, mas relacionado, foi descoberto em uma Sra. Yus, para quem um antígeno neste sistema também é nomeado. Em 1972, foi introduzido um sistema numérico para os antígenos desse grupo sanguíneo.

Genômica

Apesar dos nomes semelhantes, a glicoforina C e D não estão relacionadas com as outras três glicoforinas que codificavam no cromossomo 4 na localização 4q28-q31. Estas últimas proteínas estão intimamente relacionadas. A glicoforina A e a glicoforina B carregam os antígenos MN e Ss do grupo sanguíneo , respectivamente. Existem aproximadamente 225.000 moléculas de GPC e GPD por eritrócito.

Originalmente, pensava-se que as glicoforinas C e D eram o resultado de um evento de duplicação de genes, mas só mais tarde se percebeu que eram codificadas pelo mesmo gene. A glicoforina D (GPD) é gerada a partir do RNA mensageiro da glicoforina C por tradução com vazamento em um AUG in frame no códon 30: glicoforina D = resíduos 30 a 128 da glicoforina C. Esta tradução com vazamento parece ser uma característica exclusivamente humana.

A glicoforina C (GPC) é uma única cadeia polipeptídica de 128 aminoácidos e é codificada por um gene no braço longo do cromossomo 2 (2q14-q21). O gene foi clonado pela primeira vez em 1989 por High et al. O gene GPC é organizado em quatro exons distribuídos por 13,5 pares de pares de kilobases de DNA . O exão 1 codifica os resíduos 1-16, o exão 2, os resíduos 17-35, o exão 3, os resíduos 36-63, e o exão 4, os resíduos 64-128. Os exons 2 e 3 são altamente homólogos, com menos de 5% de divergência de nucleotídeos. Esses exons também diferem por uma inserção de 9 aminoácidos na extremidade 3 'do exon 3. Os segmentos diretos repetidos contendo esses exons têm 3,4 pares de quilobases de comprimento e podem ser derivados de uma duplicação recente de um único domínio ancestral. Os exões 1, 2 e a maior parte do exão 3 codificam o domínio extracelular N-terminal, enquanto o restante do exão 3 e o exão 4 codificam os domínios transmembranar e citoplasmático.

Duas isoformas são conhecidas e o gene é expresso em uma ampla variedade de tecidos, incluindo rim , timo , estômago , mama , fígado adulto e eritrócito. Nas linhas de células não eritróides, a expressão é menor do que no eritrócito e a proteína é diferencialmente glicosilada . No eritrócito, a glicoforina C constitui ~ 4% das sialoglicoproteínas de membrana . O número médio de cadeias ligadas a O é de 12 por molécula.

O gene é expresso no início do desenvolvimento do eritrócito, especificamente na unidade formadora de erupção eritróide e na unidade formadora de colônia eritróide . O mRNA de eritroblastos humanos tem ~ 1,4 quilobases de comprimento e o local de início da transcrição em células eritróides foi mapeado para 1050 pares de bases 5 'do códon de início. É expresso no início do desenvolvimento e antes dos antígenos Kell , glicoproteína associada a Rhesus , glicoforina A, banda 3 , o antígeno Rhesus e glicoforina B.

Em células melanocíticas, a expressão do gene da glicoforina C pode ser regulada por MITF .

O GPC parece ser sintetizado em excesso no eritrócito e que o conteúdo da membrana é regulado pela banda 4.1 (proteína 4.1). Dados adicionais sobre a regulação da glicoforina C estão aqui .

Em um estudo desse gene entre os Hominoidea, dois achados exclusivos dos humanos surgiram: (1) um excesso de divergência não sinônima entre as espécies que parece ser causado apenas pela evolução acelerada e (2) a capacidade do único gene GYPC de codificar ambas as proteínas GPC e GPD. A causa para isso não é conhecida, mas foi sugerido que esses achados podem ser o resultado de infecção por Plasmodium falciparum .

Biologia molecular

Após a separação das membranas eritrocitárias por eletroforese em gel de SDS-poliacrilamida e coloração com ácido periódico de Schiff (PAS), quatro glicoforinas foram identificadas. Estas foram denominadas glicoforina A, B, C e D pela ordem da quantidade presente na membrana - a glicoforina A sendo a mais e a glicoforina D a menos comum. Um quinto ( glicoforina E ) foi identificado no genoma humano, mas não pode ser facilmente detectado na coloração de gel de rotina. No total, as glicoforinas constituem ~ 2% da massa proteica total da membrana dos eritrócitos. Surpreendentemente, essas proteínas também são conhecidas por diferentes nomenclaturas, mas provavelmente são mais conhecidas como glicoforinas.

A glicoforina C foi isolada pela primeira vez em 1978. A glicoforina C e D são sialoglicoproteínas menores que contribuem com 4% e 1% para o material PAS-positivo e estão presentes em cerca de 2,0 e 0,5 x 10 5 cópias / célula, respectivamente. Em géis de poliacrilamida, o peso aparente da glicoforina C é de 32 quilodaltons (32 kDa). Sua estrutura é semelhante à de outras glicoforinas: um domínio extracelular altamente glicoslado (resíduos 1-58), um domínio transmembranar (resíduos 59-81) e um domínio intracelular (resíduos 82-128). Cerca de 90% da glicoforina C presente no eritrócito está ligada ao citoesqueleto e os 10% restantes se movem livremente dentro da membrana.

O peso molecular aparente da glicoforina D é 23 kDa. Em média, essa proteína tem 6 oligossacarídeos ligados a O por molécula.

Dentro do eritrócito, ele interage com a banda 4.1 (uma proteína de 80 kDa) e p55 (uma fosfoproteína de membrana periférica palmitoilada e um membro da família da guanilato quinase associada à membrana) para formar um complexo ternário que é crítico para a forma e estabilidade dos eritrócitos . Os principais locais de fixação entre a espectrina eritrocitária - citoesqueleto de actina e a bicamada lipídica são glicoforina C e banda 3 . A interação com a banda 4.1 e p55 é mediada pelo domínio N terminal de 30 kD da banda 4.1 que se liga a um segmento de 16 aminoácidos (resíduos 82-98: resíduos 61-77 da glicoforina D) dentro do domínio citoplasmático da glicoforina C e a um motivo de 39 aminoácidos com carga positiva em p55. A maior parte da proteína 4.1 está ligada à glicoforina C. A magnitude da força da interação entre a glicoforina C e a banda 4.1 foi estimada em 6,9 microNewtons por metro, uma figura típica das interações proteína-proteína.

A glicoforina C normalmente mostra movimento oscilatório na membrana eritrocitária. Isso é reduzido na ovalocitose do sudeste asiático, uma doença dos eritrócitos devido a uma mutação na banda 3.

Medicina transfusional

Essas glicoforinas estão associadas a onze antígenos de interesse para a medicina transfusional: o Gerbich (Ge2, Ge3, Ge4), o Yussef (Yus), o Webb (Wb ou Ge5), o Duch (Dh (a) ou Ge8), o Leach , o Lewis II (Ls (a) ou Ge6), o Ahonen (An (a) ou Ge7) e GEPL (Ge10 *), GEAT (Ge11 *) e GETI (Ge12 *). Seis são de alta prevalência (Ge2, Ge3, Ge4, Ge10 *, Ge11 *, Ge12 *) e cinco de baixa prevalência (Wb, Ls (a), An (a), Dh (a) e Ge9).

Antígeno gerbich

Glicoforina C e D codificar os Gerbich (Ge) antigénios . Existem quatro alelos , Ge-1 a Ge-4. Três tipos de negatividade do antígeno Ge são conhecidos: Ge-1, -2, -3 (fenótipo de lixiviação), Ge-2, -3 e Ge-2, + 3. Uma deleção de 3,4 quilobases no gene, que provavelmente surgiu devido ao cruzamento desigual entre os dois domínios repetidos, é responsável pela formação do genótipo Ge-2, -3 . Os pontos de quebra da deleção estão localizados nos íntrons 2 e 3 e resulta na deleção do exon 3. Este gene mutante é transcrito como um RNA mensageiro com um quadro de leitura aberto contínuo estendendo-se por 300 nucleotídeos e é traduzido na sialoglicoproteína encontrada em Ge- 2, -3 glóbulos vermelhos. Uma segunda deleção de 3,4 quilobases no gene da glicoforina C elimina apenas o exon 2 por um mecanismo semelhante e gera o gene mutante que codifica para a glicoproteína anormal encontrada nos eritrócitos Ge-2, + 3.

O epítopo Ge2 é antigênico apenas na glicoforina D e é um antígeno críptico da glicoforina C. Ele está localizado no exon 2 e é sensível à tripsina e papaína, mas resistente à quimiotripsina e pronase . O epítopo Ge3 é codificado pelo exon 3. É sensível à tripsina, mas resistente à quimiotripsina , papaína e pronase . Pensa-se que se situa entre os aminoácidos 42-50 na glicoforina C (resíduos 21-49 na glicoforina D). Ge4 está localizado nos primeiros 21 aminoácidos da glicoforina C. É sensível à tripsina, papaína, pronase e neuraminidase .

Antígeno de lixiviação

O fenótipo Leach relativamente raro é devido a uma deleção nos exons 3 e 4 ou a uma mutação de frameshift causando um códon de parada prematuro no gene da glicoforina C, e pessoas com este fenótipo são menos suscetíveis (~ 60% da taxa de controle) a invasão por Plasmodium falciparum . Esses indivíduos têm um subtipo de uma doença chamada eliptocitose hereditária . As células de formato anormal são conhecidas como eliptócitos ou células cameloides. A base para esse fenótipo foi relatada pela primeira vez por Telen et al. O fenótipo é Ge: -2, -3, -4.

Antígeno Yussef

O fenótipo Yussef (Yus) é devido a uma deleção de 57 pares de bases correspondente ao exon 2. O antígeno é conhecido como GPC Yus.

As mutações da glicoforina C são raras na maior parte do mundo ocidental, mas são mais comuns em alguns lugares onde a malária é endêmica. Na Melanésia, uma porcentagem maior da população é Gerbich negativo (46,5%) do que em qualquer outra parte do mundo. A incidência de fenótipo negativo para Gerbich causado por uma deleção do exon 3 nas populações Wosera ( Província de East Sepik ) e Liksul ( Província de Madang ) de Papua Nova Guiné é de 0,463 e 0,176, respectivamente.

Antígeno Webb

O raro antígeno Webb (Wb) (~ 1/1000 doadores), originalmente descrito em 1963 na Austrália , é o resultado de uma alteração na glicosilação da glicoforina C: uma transição de A para G no nucleotídeo 23 resulta em um resíduo de asparagina em vez de resíduo de serina normal com a perda de glicosilação resultante. O antígeno é conhecido como GPC Wb.

Antígeno Duch

O raro antígeno Duch (Dh) foi descoberto em Aarhus , Dinamarca (1968) e também é encontrado na glicoforina C. É devido a uma transição de C para T no nucleotídeo 40 resultando na substituição da leucina por fenilalanina . Este antígeno é sensível à tripsina, mas resistente à quimiotripsina e ao Endo F.

Antígeno de Lewis

O antígeno Lewis II (Ls (a); Ge-6) tem uma inserção de 84 nucleotídeos no gene GPC ancestral: a inserção corresponde a toda a sequência do exon 3. Dois subtipos desse antígeno são conhecidos: beta Ls (a) que carrega o epítopo Ge3 e gama Ls (a) que carrega os epítopos Ge2 e Ge3. Este antígeno também é conhecido como antígeno Rs (a).

Antígeno Ahonen

O antígeno Ahonen (Ana) foi relatado pela primeira vez em 1972. O antígeno é encontrado na glicoforina D. Este antígeno foi descoberto em um homem finlandês em 5 de maio de 1968, durante a comparação de sangue pós-operatório para um reparo de aneurisma da aorta. Na Finlândia, a incidência desse antígeno foi de 6 / 10.000 doadores. Na Suécia, a incidência foi de 2/3266 doadores. A base molecular para a origem deste antígeno está no exon 2, onde uma substituição G-> T no códon 67 (posição de base 199) converte um resíduo de alanina em serina . Embora este epítopo exista na glicoforina C, ele é um criptantígeno. É apenas antigênico na glicoforina D por causa do terminal N truncado.

Outros

Um exon 2 duplicado tem eritrócitos também foi relatado em doadores de sangue japoneses (~ 2 / 10.000). Esta mutação não foi associada a um novo antígeno.

Anticorpos

Os anticorpos para os antígenos de Gerbich foram associados a reações transfusionais e doença hemolítica leve do recém-nascido. Em outros estudos, anticorpos anti-Ge de ocorrência natural foram encontrados e parecem não ter significado clínico. A tolerância imunológica ao antígeno Ge foi sugerida.

Outras áreas

A alta expressão de glicoforina C foi associada a um mau prognóstico para leucemia linfoblástica aguda nos chineses.

A glicoforina C é o receptor para o antígeno de ligação ao eritrócito da proteína 140 (EBA140) do Plasmodium falciparum . Essa interação medeia uma via de invasão principal nos eritrócitos. A resistência parcial dos eritrócitos sem essa proteína à invasão por P. falciparum foi observada pela primeira vez em 1982. A falta de antígenos de Gerbich na população de Papua Nova Guiné foi observada em 1989.

Influenza A e B ligam-se à glicoforina C.

Referências

links externos