Ciclo Cahill - Cahill cycle

Ciclos de Alanina e Cori

O ciclo de Cahill , também conhecido como ciclo da alanina ou ciclo da glicose-alanina , é a série de reações nas quais grupos amino e carbonos do músculo são transportados para o fígado. É bastante semelhante ao ciclo de Cori no ciclo de nutrientes entre o músculo esquelético e o fígado. Quando os músculos degradam aminoácidos para necessidades de energia, o nitrogênio resultante é transaminado em piruvato para formar alanina . Isso é realizado pela enzima alanina transaminase (ALT), que converte L- glutamato e piruvato em α-cetoglutarato e L-alanina. A L-alanina resultante é transportada para o fígado, onde o nitrogênio entra no ciclo da uréia e o piruvato é usado para produzir glicose .

O ciclo de Cahill é menos produtivo do que o ciclo de Cori, que usa lactato, uma vez que um subproduto da produção de energia a partir da alanina é a produção de uréia . A remoção da ureia é dependente da energia, exigindo quatro ligações de fosfato de "alta energia" (3 ATP hidrolisado em 2 ADP e um AMP ), portanto, o ATP líquido produzido é menor do que o encontrado no ciclo de Cori. No entanto, ao contrário do ciclo de Cori, o NADH é conservado porque o lactato não é formado. Isso permite que ele seja oxidado por meio da cadeia de transporte de elétrons .

Estudos têm demonstrado uma relevância clínica do ciclo de Cahill no desenvolvimento de novos tratamentos para doenças e cânceres associados ao fígado.

Reações

Como o músculo esquelético é incapaz de utilizar o ciclo da ureia para descartar com segurança os íons de amônio gerados na quebra dos aminoácidos da cadeia ramificada, ele deve se livrar dele de uma maneira diferente. Para fazer isso, o amônio é combinado com α-cetoglutarato livre por meio de uma reação de transaminação na célula, produzindo glutamato e α-cetoácido. A alanina aminotransaminase (ALT), também conhecida como transaminase glutâmico-pirúvica (GPT), então converte o glutamato de volta em α-cetoglutarato, desta vez transferindo a amônia para o piruvato resultante da glicólise, formando alanina livre. O aminoácido alanina atua como um lançador - ele deixa a célula, entrando na corrente sanguínea e viajando para os hepatócitos no fígado, onde essencialmente todo o processo é revertido. A alanina sofre uma reação de transaminação com α-cetoglutarato livre para produzir glutamato, que é então desaminado para formar piruvato e, finalmente, íon amônio livre. Os hepatócitos são capazes de metabolizar o amônio tóxico pelo ciclo da ureia, eliminando-o com segurança. Tendo livrado as células musculares do íon amônio com sucesso, o ciclo fornece glicose às células musculares esqueléticas privadas de energia. O piruvato formado a partir da desaminação do glutamato nos hepatócitos sofre gliconeogênese para formar glicose, que pode então entrar na corrente sanguínea e ser transportada para o tecido muscular esquelético, fornecendo-lhe assim a fonte de energia de que necessita.

O ciclo de Cahill requer a presença de alanina aminotransferase (alanina transaminase, ALT), que é restrita a tecidos como músculos , fígado e intestino . Portanto, essa via é usada no lugar do ciclo de Cori apenas quando uma aminotransferase está presente, quando há necessidade de transferir amônia para o fígado e quando o corpo está em estado de catabolismo (ruptura muscular).

Função

O ciclo de Cahill serve, em última análise, como um método para livrar o tecido muscular do íon amônio tóxico, além de fornecer indiretamente glicose ao tecido muscular carente de energia. Sob longos períodos de jejum, o músculo esquelético pode ser degradado para uso como fonte de energia para suplementar a glicose que está sendo produzida a partir da quebra do glicogênio. A quebra dos aminoácidos da cadeia ramificada produz um esqueleto de carbono utilizado para fins energéticos, bem como íons de amônio livres. No entanto, sua presença e significado fisiológico em vertebrados terrestres não mamíferos não são claros. Por exemplo, embora alguns peixes usem a alanina como um transportador de nitrogênio, é improvável que o ciclo ocorra devido a uma taxa de renovação de glicose mais lenta e menor liberação de alanina pelo tecido muscular em exercício.

O ciclo da alanina também serve a outros propósitos, como a reciclagem de esqueletos de carbono no músculo esquelético e no fígado, e a participação no transporte de amônio para o fígado e conversão em uréia.

Estudos demonstraram que o ciclo de glicose-alanina pode desempenhar um papel direto na regulação da oxidação mitocondrial hepática (fígado), particularmente durante períodos de jejum prolongado. A oxidação mitocondrial hepática é um processo chave no metabolismo da glicose e dos ácidos graxos, envolvendo o Ciclo do Ácido Cítrico e a fosforilação oxidativa , para a geração de ATP. Compreender os fatores que influenciam a oxidação mitocondrial hepática são de grande interesse devido à sua função na mediação de doenças como a doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), esteatohepatite não alcoólica (NASH) e diabetes tipo 2 . Uma área atual de pesquisa ativa está tentando explorar o papel regulador da oxidação mitocondrial hepática com o propósito de desenvolver terapêuticas direcionadas e não direcionadas para tais doenças. O ciclo de glicose-alanina pode ser um desses fatores-chave. Um estudo realizado em roedores e humanos mostrou que a redução do turnover da alanina durante um período de jejum de 60 horas se correlacionou com uma redução notável na oxidação mitocondrial hepática, em comparação com indivíduos submetidos a um jejum noturno de 12 horas. A taxa de atividade oxidativa foi quantificada principalmente pelo monitoramento das taxas de fluxo de Citrato Sintase (V _CS ), uma enzima crítica no processo de oxidação mitocondrial. Para confirmar se o ciclo de glicose-alanina tem ou não relação causal com o efeito observado, um grupo secundário de pacientes, também submetidos às mesmas condições de jejum, foi posteriormente injetado com uma dose de L-alanina. Após a infusão, os pacientes em jejum de 60 horas mostraram um aumento acentuado na oxidação mitocondrial hepática, confirmando a relação.

O ciclo de glicose-alanina também pode ser de relevância clínica significativa na patogênese oncológica (câncer). Um estudo recente explorou o papel do ciclo da glicose-alanina na reprogramação metabólica do carcinoma hepatocelular (CHC). HCC é a forma mais comum de câncer de fígado e a terceira causa mais comum de mortes relacionadas ao câncer em todo o mundo. A busca por opções alternativas de tratamento continua sendo uma área lucrativa de pesquisa, visto que as terapêuticas atualmente disponíveis (cirurgia, radioterapia, quimioterapia) geralmente apresentam efeitos colaterais graves e / ou baixas taxas de sucesso com o CHC. Uma característica comum de muitos novos tratamentos alternativos e / ou suplementares é o direcionamento do metabolismo celular das células cancerosas, devido ao seu estado hipermetabólico geral que favorece o rápido crescimento e proliferação. Em conjunto com o consumo de glicose em uma taxa muito mais rápida do que as células saudáveis, as células cancerosas dependem fortemente do metabolismo de aminoácidos para satisfazer suas ávidas necessidades nutricionais. Os pesquisadores envolvidos neste estudo especularam que a alanina exógena, processada através do ciclo de glicose-alanina, seria uma das fontes alternativas de energia para células de CHC em um ambiente com deficiência de nutrientes e que essa dependência pode ser aproveitada para terapia direcionada. Para demonstrar isso experimentalmente, as células HCC foram cultivadas in vitro em um meio pobre em nutrientes e, em seguida, fornecidas com alanina. A súplica de alanina foi suficiente para promover o crescimento das células HCC nessas condições - um fenômeno denominado reprogramação metabólica. Em seguida, eles realizaram uma série de experimentos de superexpressão e perda de função e determinaram que especificamente o Glutâmico Piruvato Transaminase 1 (GPT1) é o isômero GPT principalmente envolvido no turnover de alanina em células HCC, consistente com achados anteriores de que GPT1 tende a ser encontrado no fígado. Eles prosseguiram tratando as células HCC metabolicamente reprogramadas com Berberina, um inibidor de GPT1 que ocorre naturalmente; o efeito observado foi reduzir a produção de ATP e, subsequentemente, o crescimento das células cancerosas fornecidas com alanina. Seu estudo demonstrou que componentes do ciclo de glicose-alanina, particularmente GPT1, podem ser uma boa escolha como um alvo para terapias alternativas de CHC e que a berberina, como um inibidor seletivo de GPT1 derivado de plantas, tem potencial para uso em um desses novos medicamentos . O conceito de alanina como combustível alternativo para células cancerosas foi demonstrado de forma semelhante em outros estudos realizados em células cancerosas pancreáticas.

Referências

links externos

• Diagrama em Colorado.edu
• [1] em indstate.edu