Código Histone - Histone code
O código da histona é uma hipótese de que a transcrição da informação genética codificada no DNA é em parte regulada por modificações químicas nas proteínas das histonas , principalmente em suas extremidades não estruturadas. Juntamente com modificações semelhantes, como a metilação do DNA , faz parte do código epigenético . As histonas se associam ao DNA para formar nucleossomos , que se agrupam para formar fibras de cromatina , que por sua vez constituem o cromossomo mais familiar . As histonas são proteínas globulares com um terminal N flexível (considerado a cauda) que se projeta do nucleossomo. Muitas das modificações da cauda da histona se correlacionam muito bem com a estrutura da cromatina e tanto o estado de modificação da histona quanto a estrutura da cromatina se correlacionam bem com os níveis de expressão gênica. O conceito crítico da hipótese do código da histona é que as modificações da histona servem para recrutar outras proteínas pelo reconhecimento específico da histona modificada por meio de domínios de proteína especializados para tais fins, em vez de simplesmente estabilizar ou desestabilizar a interação entre a histona e o DNA subjacente. Essas proteínas recrutadas agem então para alterar a estrutura da cromatina ativamente ou para promover a transcrição. Para obter detalhes sobre a regulação da expressão gênica por modificações de histonas, consulte a tabela abaixo .
A hipótese
A hipótese é que as interações cromatina- DNA são guiadas por combinações de modificações de histonas. Embora seja aceito que modificações (como metilação , acetilação , ADP-ribosilação , ubiquitinação , citrulinação , SUMO -ilação e fosforilação ) nas caudas das histonas alteram a estrutura da cromatina, um entendimento completo dos mecanismos precisos pelos quais essas alterações nas caudas das histonas influenciam o DNA -histone interações permanece indescritível. No entanto, alguns exemplos específicos foram trabalhados em detalhes. Por exemplo, a fosforilação dos resíduos de serina 10 e 28 na histona H3 é um marcador de condensação cromossômica. Da mesma forma, a combinação de fosforilação do resíduo de serina 10 e acetilação de um resíduo de lisina 14 na histona H3 é um sinal revelador de transcrição ativa .
Modificações
Modificações bem caracterizadas para histonas incluem:
- Metilação : Sabe-se que os resíduos de lisina e arginina são metilados. As lisinas metiladas são as marcas mais bem compreendidas do código das histonas, pois a lisina metilada específica combina bem com os estados de expressão do gene. A metilação das lisinas H3K4 e H3K36 está correlacionada com a ativação transcricional, enquanto a desmetilação de H3K4 está correlacionada com o silenciamento da região genômica. A metilação das lisinas H3K9 e H3K27 está correlacionada com a repressão transcricional. Particularmente, o H3K9me3 está altamente correlacionado com a heterocromatina constitutiva. A metilação da histona lisina também desempenha um papel no reparo do DNA . Por exemplo, H3K36me3 é necessário para o reparo de recombinação homóloga de quebras de fita dupla de DNA , e H4K20me2 facilita o reparo de tais quebras por união de extremidade não homóloga .
- Acetilação —por HAT (histona acetiltransferase); desacetilação - por HDAC (histona desacetilase): A acetilação tende a definir a 'abertura' da cromatina, pois as histonas acetiladas não podem compactar tão bem quanto as histonas desacetiladas.
- Fosforilação
- Ubiquitinação
- SUMOilação
No entanto, há muito mais modificações de histonas, e as abordagens de espectrometria de massa sensível recentemente expandiram muito o catálogo.
Um resumo muito básico do código da histona para o status de expressão do gene é fornecido abaixo (a nomenclatura das histonas é descrita aqui ):
| Tipo de modificação |
Histona | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| H3K4 | H3K9 | H3K14 | H3K27 | H3K79 | H3K122 | H4K20 | H2BK5 | |
| mono- metilação | ativação | ativação | ativação | ativação | ativação | ativação | ||
| di-metilação | repressão | repressão | repressão | ativação | ||||
| tri-metilação | ativação | repressão | repressão | ativação, repressão |
repressão | |||
| acetilação | ativação | ativação | ativação | ativação | ||||
Histona H2B
Histona H3
- H3K4me1 - intensificadores preparados
- H3K4me3 é enriquecido em promotores transcricionalmente ativos.
- H3K9me2 -repressão
- H3K9me3 é encontrado em genes reprimidos constitutivamente.
- H3K27me3 é encontrado em genes reprimidos facultativamente.
- H3K36me
- H3K36me2
- H3K36me3 é encontrado em corpos de genes ativamente transcritos.
- H3K79me2
- H3K9ac é encontrado em promotores ativamente transcritos.
- H3K14ac é encontrado em promotores ativamente transcritos.
- H3K23ac
- H3K27ac distingue potenciadores ativos de potenciadores posicionados.
- H3K36ac
- H3K56ac é um proxy para montagem de histona de novo.
- H3K122ac é enriquecido em promotores posicionados e também encontrado em um tipo diferente de potencializador putativo que carece de H3K27ac.
Histona H4
Complexidade
Ao contrário deste modelo simplificado, qualquer código de histona real tem o potencial de ser extremamente complexo; cada uma das quatro histonas padrão pode ser modificada simultaneamente em vários locais diferentes com várias modificações diferentes. Para dar uma ideia dessa complexidade, a histona H3 contém dezenove lisinas conhecidas por serem metiladas - cada uma pode ser não, mono-, di- ou tri-metilada. Se as modificações são independentes, isso permite um potencial de 4 19 ou 280 bilhões de padrões de metilação de lisina diferentes, muito mais do que o número máximo de histonas em um genoma humano (6,4 Gb / ~ 150 bp = ~ 44 milhões de histonas se estiverem muito compactadas) . E isso não inclui acetilação de lisina (conhecido por H3 em nove resíduos), metilação de arginina (conhecido por H3 em três resíduos) ou fosforilação de treonina / serina / tirosina (conhecido por H3 em oito resíduos), para não mencionar modificações de outras histonas.
Cada nucleossomo em uma célula pode, portanto, ter um conjunto diferente de modificações, levantando a questão de se existem padrões comuns de modificações de histonas. Um estudo de cerca de 40 modificações de histonas em promotores de genes humanos encontrou mais de 4.000 combinações diferentes usadas, mais de 3.000 ocorrendo em apenas um único promotor. No entanto, foram descobertos padrões incluindo um conjunto de 17 modificações de histonas que estão presentes juntas em mais de 3.000 genes. Portanto, padrões de modificações nas histonas ocorrem, mas são muito intrincados, e atualmente temos uma compreensão bioquímica detalhada da importância de um número relativamente pequeno de modificações.
Os determinantes estruturais do reconhecimento das histonas por leitores, escritores e apagadores do código das histonas são revelados por um crescente corpo de dados experimentais.