Receptor órfão gama relacionado com RAR - RAR-related orphan receptor gamma
Gamma receptor f relacionado com o RAR ( RORγ ) é uma proteína que, em seres humanos é codificada pelo RORC ( RAR -relacionados orphan receptor C) gene . RORγ é membro da família de receptores nucleares de fatores de transcrição . É expresso principalmente nas células do sistema imunológico ( células Th17 ) e também regula os ritmos circadianos . Pode estar envolvido na progressão de certos tipos de câncer .
Expressão genetica
Duas isoformas são produzidas a partir do mesmo gene RORC , provavelmente por seleção de promotores alternativos.
- RORγ (também referido como RORγ1) - produzido a partir de um mRNA contendo os exons 1 a 11.
- RORγt (também conhecido como RORγ2) - produzido a partir de um mRNA idêntico ao de RORγ, exceto que os dois exons mais 5 'são substituídos por um exon alternativo, localizado a jusante do gene. Isso causa um terminal N diferente e mais curto .
RORγ
O mRNA da primeira isoforma, RORγ, é expresso em muitos tecidos, incluindo timo, pulmão, fígado, rim, músculo e gordura marrom. Embora o mRNA de RORγ seja abundantemente expresso, as tentativas de detectar a proteína RORγ não tiveram sucesso; portanto, não está claro se a proteína RORγ é realmente expressa. Consistente com isso, os principais fenótipos identificados em camundongos knockout para RORγ - / - (onde nenhuma isoforma é expressa) são aqueles associados à função do sistema imunológico de RORγt e um nocaute de RORγt específico da isoforma exibiu um fenótipo idêntico ao knockout para RORγ - / -. Por outro lado, os fenótipos circadianos de camundongos RORγ - / - em tecidos onde a isoforma RORγt é expressa em quantidades mínimas defendem a expressão da isoforma RORγ funcional. A ausência de proteína em estudos anteriores pode ser devido à alta amplitude do ritmo circadiano de expressão dessa isoforma em alguns tecidos.
O mRNA é expresso em vários tecidos periféricos, seja de forma circadiana (por exemplo, no fígado e nos rins) ou constitutivamente (por exemplo, no músculo).
Em contraste com outros genes ROR , o gene RORC não é expresso no sistema nervoso central .
RORγt
A segunda isoforma, RORγt, é expressa em várias células do sistema imunológico. Destes, os exemplos mais proeminentes são timócitos CD4 + / CD8 + imaturos, células T helper 17 ( Th17 ) e em células linfoides inatas tipo 3 ( ILC3 ). Camundongos sem RORγt são desprovidos de nódulos linfáticos e manchas de Peyer devido à falta de células indutoras de tecido linfóide (LTi), uma subpopulação de ILC3s e importantes condutores da organogênese linfóide. Os inibidores RORγt estão em desenvolvimento para o tratamento de doenças autoimunes, como psoríase e artrite reumatóide .
Função
A proteína RORγ é um fator de transcrição de ligação ao DNA e é membro da subfamília NR1 de receptores nucleares . Embora as funções específicas desse receptor nuclear ainda não tenham sido totalmente caracterizadas, alguns papéis emergem da literatura sobre o gene do camundongo.
Ritmos circadianos
A isoforma RORγ parece estar envolvida na regulação dos ritmos circadianos . Essa proteína pode se ligar e ativar o promotor do gene ARNTL (BMAL1) , um fator de transcrição central para a geração de ritmos circadianos fisiológicos. Além disso, uma vez que os níveis de RORγ são rítmicos em alguns tecidos (fígado, rim), foi proposto impor um padrão circadiano de expressão em vários genes controlados por relógio, por exemplo, o regulador do ciclo celular p21 . Por outro lado, também foi demonstrado que os próprios RORγt + ILC3s entéricos estão sob controle circadiano, sendo arrastados pela luz que é detectada pelo núcleo supraquiasmático. É importante ressaltar que a deleção de ARNTL em ILC3s usando um promotor RORc interrompeu a defesa entérica, reforçando o papel da maquinaria do relógio no controle de RORγt. Embora os próprios ILC3s oscilem de maneira circadiana e exibam variações diurnas na expressão dos genes do relógio, não está claro exatamente como o relógio central retransmite esses sinais para os RORγt + ILC3s no intestino.
Regulação imunológica
RORγt é a mais estudada das duas isoformas. Sua funcionalidade mais conhecida está no sistema imunológico . O fator de transcrição é essencial para a organogênese linfóide, em particular os linfonodos e placas de Peyer , mas não o baço . RORγt também desempenha um importante papel regulador na timopoiese, reduzindo a apoptose dos timócitos e promovendo a diferenciação dos timócitos em células T helper 17 (Th17) pró-inflamatórias . Também desempenha um papel na inibição da apoptose de células T indiferenciadas e na promoção da sua diferenciação em células Th17, possivelmente pela regulação negativa da expressão do ligando Fas e IL2 , respetivamente.
Apesar do papel pró-inflamatório de RORγt no timo, ele é expresso em uma subpopulação de células T reg no cólon e é induzido por microflora simbiótica . A revogação da atividade do gene geralmente aumenta as citocinas do tipo 2 e pode tornar os camundongos mais vulneráveis à colite induzida por oxazolona .
Câncer
RORγ é expresso em certos subconjuntos de células-tronco cancerosas ( EpCAM + / MSI2 +) no câncer pancreático e mostra uma forte correlação com o estágio do tumor e a invasão dos linfonodos . A amplificação do gene RORC também foi observada em outras doenças malignas, como câncer de pulmão , mama e neuroendócrino da próstata .
Ligantes
Vários oxisteróis e em particular o percursor do colesterol desmosterol é reivindicado como sendo o ativador endógeno de RORγ.
Como alvo de drogas
Como o antagonismo do receptor RORγ pode ter aplicações terapêuticas no tratamento de doenças inflamatórias, foram desenvolvidos vários antagonistas do receptor RORγ sintéticos.
Os agonistas podem permitir que o sistema imunológico combata o câncer. LYC-55716 é um agonista RORγ (RORgamma) seletivo oral em ensaios clínicos em pacientes com tumores sólidos.
Veja também
Referências
links externos
- órfão + nuclear + receptor + ROR-gama nos cabeçalhos de assuntos médicos da Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA (MeSH)