Resolvina - Resolvin
Resolvinas são mediadores pró-resolução especializados (SPMs) derivados de ácidos graxos ômega-3 , principalmente ácido eicosapentaenóico (EPA) e ácido docosahexaenóico (DHA), bem como ácido docosapentaenóico (DPA) e ácido clupanodônico . Como autacóides semelhantes aos hormônios que agem nos tecidos locais, as resolvinas estão sob pesquisa preliminar por seu envolvimento na promoção da restauração da função celular normal após a inflamação que ocorre após a lesão do tecido. As resolvinas pertencem a uma classe de metabólitos de ácidos graxos poliinsaturados (PUFA) denominados mediadores de pró-resolução especializados (SPMs ).
Bioquímica e produção
As resolvinas (Rvs) se enquadram em várias subclasses com base na cadeia linear de PUFA a partir da qual são formadas e / ou em um aspecto único de sua estrutura. Os Resolvin Ds (RvDs) são metabólitos do ácido PUFA de 22 carbonos, DHA (ie 4 Z , 7 Z , 10 Z , 13 Z , 16 Z , 19 Z ) -docosahexaenóico); as resolvinas Es (RvEs) são metabólitos do ácido PUFA de 20 carbonos, EPA (isto é, 5 Z , 8 Z , 11 Z , 14 Z , 17 Z -5,8,11,14,17-ácido eicosapentaenóico); a resolvina D n-6DPA (RvDs n-6DPA ) são metabólitos do isômero DPA, ácido osbond (isto é, 4 Z , 7 Z , 10 Z , 13 Z , 16 Z- ácido docosapentaenóico); a resolvina D n-3DPA (RvD n-3DPA ) são metabólitos do isômero DPA, ácido clupanodônico (isto é, ácido 7 Z , 10 Z , 13 Z , 16 Z , 19 Z ) -docosapentaenóico); e o resolvina Ts (RvTs) são metabolitos de ácido clupanodónico que, em contraste com (RVDS n-3DPA (todos os quais possuem um 17 S - hidroxilo de resíduos), possuir um 17 R -hidroxilo resíduo Certos iseros de RVDS são denominados aspirina. -solvin Ds disparado (AT-RvDs) porque sua síntese é iniciada por uma enzima COX2 modificada por fármaco para formar 17 ( R ) -hidroxil em vez de resíduo de 17 ( S ) -hidroxil dos ReVEs; no entanto, um citocromo P450 ainda não identificado a (s) enzima (s) também podem formar este intermediário 17 ( R ) -hidroxi e, assim, contribuir para a produção de AT-RvEs. Todas as resolvinas citadas, exceto as RvDs n-6DPAs, são metabólitos de ácidos graxos ômega-3 .
As seguintes enzimas oxigenase podem ser responsáveis por metabolizar PUFA em resolvinas: 15-lipoxigenase-1 (isto é, ALOX15 ), possivelmente 15-lipoxigenase-2 (isto é ALOX15B ), 5-lipoxigenase (isto é ALOX5 ), ciclooxigenase-2 (isto é, COX-2 ), e certas monooxigenases do citocromo P450 .
Resolvin Ds
RvDs são metabólitos poli-hidroxila de DHA. Até o momento, seis RvDs, que variam em número, posição e quiralidade de seus resíduos de hidroxila, bem como a posição e isomerismo cis-trans de suas 6 ligações duplas , foram descritos. Estes são: RvD1 (7 S , 8 R , 17 S -trihidroxi-DHA), RvD2 (7 S , 16 R , 17 S -trihidroxi-DHA), RvD3 (4 S , 7 R , 17 S -trihidroxi-DHA) , RvD4 (4 S , 5,17 S trihidroxi-DHA; quiralidade na posição 5 ainda não determinado), RvD5 (7 S , 17, S -di-hidroxi-DHA), e RvD6 (4 S , 17, S -di-hidroxi-DHA) . (As estruturas desses RvDs são ainda definidas em mediadores de pró-resolução especializados # Resolvinas derivadas de DHA ). Estes metabolitos são formados por uma vasta gama de células e tecidos pelo metabolismo inicial de DHA a 7 S -hydroperoxy-DHA e 4 S -hydroperoxy-DHA por uma 15-lipoxigenase (quer ALOX15 ou possivelmente ALOX15B) seguido pelo metabolismo adicional de os dois intermediários por ALOX5 aos seus derivados 17-hidroperoxi; esses produtos di-hidroperoxi são posteriormente alterados para os RvDs citados por essas oxigenases ou por reações não enzimáticas e a conversão de seus resíduos peroxi peroxidases celulares ubíquas.
Resolvin Es
RvEs são metabólitos di ou tri-hidroxila do EPA. Até à data, quatro RvEs foram descritos: RvE1 (5 S , 12 R , 18 R trihidroxi-EPA), 18 S -Rv1 (5 S , 12 R , 18 S trihidroxi-EPA), RvE2 (5 S , 18 R -di-hidroxi-EPA), e RvE3 (17 R , 18 R / S -dihidroxi-EPA). (As estruturas dos RvEs são ainda definidas em Mediadores de pró-resolução especializados # Resolvinas derivadas de EPA .) As Resolvinas Es são formadas de maneira semelhante aos Ts que resolvem AT. COX-2 modificado em actividade atrav de aspirina ou atorvastatina ou, em alternativa, um microbiano ou de mamífero possivelmente citocromo P450 monoxigenase metaboliza EPA para o seu 18 R -hydroperoxy derivado; este intermediário é então metabolizado por ALOX5 a um epóxido 5,6 que é hidrolisado enzimaticamente ou não enzimaticamente em RvE1 e 18 S -RvE1 ou reduzido a RvE2; em alternativa, o 18 R -hydroperoxide é convertido para o 17 R , 18 S vicinal diol produto, RvE3.
Resolvinas da série T
Humanos plaquetas pré-tratadas com aspirina ou atorvastatina metabolizar a omega-3 DPA, ácido clupanodónico (DPA n-3 ) por ou atorvastatina-tratada tratados com aspirina COX2 de um 13 S -hydroperoxy intermediário (aspirina e atorvastatina alteração da actividade de COX-2 de uma ciclo-oxigenase a uma enzima formadora de hidroxiperoxidase.O intermediário é então passado para neutrófilos humanos próximos que o metabolizam, provavelmente pela atividade da enzima ALOX5, em quatro metabólitos de poli- hidroxila : RvT1 (7,13 R , 20-tri-hidroxi-DPA n-3 ); RvT2 (7,8,13 R -tri-hidroxi-DPA n-3 ); RvT3 (7,12,13 R -tri-hidroxi-8 Z , 10 E , 14 E , 16 Z , 19 Z- DPA n-3 ) e RvT4 (7,13 R -diidroxi-DPA n-3 ) .Estudos subsequentes descobriram que esses quatro RvTs também são formados por misturas de neutrófilos humanos e células do endotélio vascular e, adicionalmente, são detectados em tecidos infectados de roedores e humanos.
Mecanismos putativos
Após a lesão do tecido, a resposta inflamatória é um processo protetor para promover a restauração do tecido à homeostase . A resolução da inflamação envolve vários mediadores lipídicos especializados, incluindo as resolvinas. Resolvins estão sob investigação de laboratório para o seu potencial para actuar através de G receptores acoplados à proteína (GPRS): 1) RvD1 e AT-RvD1 agir através do receptor do peptídeo Formil 2 , que é também activado por certos lipoxinas e é, portanto, muitas vezes designada por ALX / Receptor FPR2; 2) RvD1, AT-RVD1, RvD3, AT-RvD3 e RvD5 atuam através do receptor GPR32 , que agora também é denominado receptor RVD1; 3) RvD2 atua através do receptor GPR18 , também agora denominado receptor RvD2; e 4) RvE1 e o análogo 18 ( S ) de RvE1 são ativadores completos, enquanto RvE2 é um ativador parcial do receptor CMKLR1 . Todos esses receptores ativam suas células-mãe por meio de vias padrão mobilizadas por GPR. RvE1, 18 ( S ) -RvE1 e RvE2 inibem o receptor 1 de Leucotrieno B4, que é o receptor para metabólitos de PUFA promotores de inflamação, como LTB4 e o estereoisômero R de 12-HETE ; inibindo a ação desses mediadores pró-inflamatórios.
Pesquisa preliminar
Resolvin metabolitos da EPA, DHA e DPA ea maresin e Protectin D1 metabólitos de DHA estão sob investigação básica para os seus potenciais influências sobre a inflamação. Um estudo humano relatado nenhum aumento na urina ou plasma conteúdo resolvina após o consumo de óleo de peixe em comparação com um não-ómega-3 do óleo, quer antes ou depois do desafio com bactérias lipopolissacárido conhecido para induzir uma reacção inflamatória. Estudos preliminares em pessoas com câncer , doença renal ou fibrose cística enquanto recebiam PUFA na dieta ou suplementos de óleo de peixe indicaram melhora dos biomarcadores de inflamação , possivelmente resultantes das resolvinas.