Célula T regulatória Tipo 1 - Type 1 regulatory T cell
Tipo 1 de células reguladoras ou Tr1 ( t R 1 ) as células são uma classe de células T reguladoras que participam na imunidade periférico como uma subconjuntos de CD4 + células T . As células Tr1 regulam a tolerância a antígenos de qualquer origem. As células Tr1 são específicas para antígenos próprios ou não próprios e seu papel principal é induzir e manter a tolerância periférica e suprimir a inflamação do tecido na autoimunidade e na doença do enxerto vs. hospedeiro.
Caracterização e moléculas de superfície
Os marcadores de superfície celular específicos para células Tr1 em humanos e camundongos são CD4 + CD49b + LAG-3 + CD226 + dos quais LAG-3 + e CD49b + são indispensáveis. LAG-3 é uma proteína de membrana em células Tr1 que regula negativamente a transdução de sinal mediada por TCR nas células. LAG-3 ativa as células dendríticas (DCs) e aumenta a resposta da célula T específica ao antígeno, que é necessária para a especificidade do antígeno das células Tr1. O CD49b pertence à família das integrinas e é um receptor para muitas moléculas de matriz e não-matriz (extracelulares). O CD49b fornece apenas uma pequena contribuição para a diferenciação e função das células Tr1.
Eles caracteristicamente produzem altos níveis de IL-10, IFNy, IL-5 e também TGF-β, mas não IL-4 nem IL-2. A produção de IL-10 também é muito mais rápida do que a produção de outros tipos de células T auxiliares .
As células Tr1 não expressam constitutivamente FOXP3, mas apenas transitoriamente, após sua ativação e em quantidades menores do que as células reguladoras CD25 + FOXP3 + . FOXP3 não é necessário para indução de Tr1 nem para sua função . Elas também expressam repressor de GATA-3 (ROG), enquanto as células regulatórias CD25 + FOXP3 + não. ROG então baixa regulação GATA-3, um fator de transcrição característico para células Th2 .
As células Tr1 expressam altos níveis de fatores regulatórios, como receptor do fator de necrose tumoral induzido por glicocorticóides ( GITR ), OX40 ( CD134 ) e receptor do fator de necrose tumoral ( TNFRSF9 ). Descansam células Tr1 humanas expressam Th1 associados receptores de quimiocinas ao CXCR3 e CCR5 , CCR3 e associado a Th2, CCR4 e CCR8 . Após a ativação, as células Tr1 migram preferencialmente em resposta a I-309, um ligante para CCR8.
Mecanismo de supressão mediada por Tr1
O efeito supressor e indutor de tolerância das células Tr1 é mediado principalmente por citocinas. O outro mecanismo, como o contato célula a célula, a modulação das células dendríticas, a desregulação metabólica e a citólise, também estão disponíveis para eles. As células Tr1 in vivo precisam ser ativadas, para poderem exercer seus efeitos regulatórios.
Mecanismos de supressão
- Citocinas mediadas
As células Tr1 secretam grande quantidade de citocinas supressoras IL-10 e TGF-β. A IL-10 inibe diretamente as células T, bloqueando sua produção de IL-2, IFNy e GM-CSF e tem efeito tolerogênico nas células B e suporta a diferenciação de outras células T reguladoras . A IL-10 diminui indiretamente as moléculas de MHC II e as moléculas coestimulatórias nas células apresentadoras de antígenos (APC) e as força a regular positivamente as moléculas tolerogênicas, como ILT-3, ILT-4 e HLA-G.
- Contato de célula para célula:
As células T reguladoras do tipo 1 representam o receptor inibitório CTLA-4, por meio do qual exercem a função supressora.
- Perturbação metabólica:
As células Tr1 podem expressar ectoenzimas CD39 e CD73 e são suspeitas de gerar adenosina que suprime a proliferação de células T efetoras e sua produção de citocinas in vitro.
- Atividade citolítica:
As células Tr1 podem expressar Granzima A e granzima B. Foi demonstrado recentemente que as células Tr1, in vitro e também ex vivo, especificamente lisam células de origem mieloide , mas não outros linfócitos APC ou T ou B. A citólise suprime indiretamente a resposta imune, reduzindo o número de células apresentadoras de antígenos de origem mieloide.
Diferenciação
As células Tr 1 são induzíveis, surgindo de células T naive precursoras. Eles podem ser diferenciados ex vivo e in vivo. As formas de indução das células Tr1 in vivo, ex vivo e in vitro diferem e também envolvem muitas abordagens diferentes, mas o mecanismo molecular parece ser conservado.
IL-27, junto com TGF-β induz células T reguladoras produtoras de IL-10 com células de propriedades semelhantes a Tr1. A IL-27 sozinha pode induzir células Tr1 produtoras de IL-10, mas na ausência de TGF-β, as células produzem grandes quantidades de IFN-γ e IL-10. IL-6 e IL-21 também desempenham um papel na diferenciação, pois regulam a expressão de fatores de transcrição necessários para a produção de IL-10, que se acredita iniciar a própria diferenciação mais tarde.
Os biomarcadores de transcrição propostos para a diferenciação de células regulatórias do tipo 1 são :
- Fibrossarcoma musculoaponeurótico (c-Maf)
- o receptor de aril hidrocarboneto (AhR)
- fator regulador de interferon 4 (IRF4)
- o repressor de GATA-3 (ROG)
- proteína 2 de resposta de crescimento inicial (Egr-2)
A expressão destes fatores de transcrição é conduzida por IL-6 de maneira dependente de IL-21 e IL-2.
Manifestação clínica e aplicação
As células Tr1 possuem enorme potencial clínico como meio de prevenir, bloquear e até mesmo curar várias doenças mediadas por células T, incluindo GvHD , rejeição de aloenxerto, autoimunidade e doenças inflamatórias crônicas. Os primeiros testes bem-sucedidos foram realizados em modelos de camundongos e também em humanos.
A pesquisa de transplante mostrou que o Tr1 do doador em resposta aos aloantígenos do receptor se correlacionou com a ausência de GvHD após o transplante de medula óssea, enquanto os números diminuídos de Tr1 estão marcadamente associados a GvHD grave. Níveis diminuídos de células produtoras de IL-10 CD4 + também foram observados na sinóvia inflamada e no sangue periférico de pacientes com artrite reumatóide.
Fase I / II dos ensaios clínicos de tratamento com células Tr1 relativos à doença de Crohn foram bem-sucedidos e parecem ser seguros e não levam a uma supressão imunológica geral.