Antecipação (genética) - Anticipation (genetics)

Em genética , a antecipação é um fenômeno pelo qual, à medida que um distúrbio genético é transmitido à geração seguinte, os sintomas do distúrbio genético tornam-se aparentes em uma idade mais precoce a cada geração . Na maioria dos casos, também é observado um aumento na gravidade dos sintomas. A antecipação é comum em distúrbios de repetição de trinucleotídeos , como a doença de Huntington e a distrofia miotônica , onde ocorre uma mutação dinâmica no DNA. Todas essas doenças apresentam sintomas neurológicos. Antes da compreensão do mecanismo genético de antecipação, era debatido se a antecipação era um verdadeiro fenômeno biológico ou se a idade precoce do diagnóstico estava relacionada à maior consciência dos sintomas da doença dentro de uma família.

Trinucleotídeo se repete e expansão

As repetições de trinucleotídeos são aparentes em vários locais do genoma humano . Eles foram encontrados em íntrons , exons e 5 ' ou 3' UTR 's. Eles consistem em um padrão de três nucleotídeos (por exemplo, CGG) que é repetido várias vezes. Durante a meiose , as repetições instáveis ​​podem sofrer expansão de trigêmeos (ver seção posterior); neste caso, as células germinativas produzidas apresentam um número maior de repetições do que as encontradas nos tecidos somáticos.

O mecanismo por trás da expansão das repetições de trigêmeos não é bem compreendido. Uma hipótese é que o número crescente de repetições influencia a forma geral do DNA , o que pode ter um efeito em sua interação com a DNA polimerase e, portanto, na expressão do gene.

Mecanismos de doença

Para muitos dos loci, a expansão de trinucleotídeos é inofensiva, mas em algumas áreas a expansão tem efeitos prejudiciais que causam sintomas. Quando a repetição do trinucleotídeo está presente na região de codificação da proteína, a expansão da repetição leva à produção de uma proteína mutante com ganho de função . Esse é o caso da doença de Huntington , em que a repetição de trinucleotídeos codifica um longo trecho de resíduos de glutamina. Quando a repetição está presente em uma região não traduzida, ela pode afetar a expressão do gene em que a repetição é encontrada (ex. X frágil ) ou de muitos genes por meio de um efeito negativo dominante (ex. Distrofia miotônica ).

Para ter um efeito deletério, o número de repetições deve ultrapassar um certo limite. Por exemplo, indivíduos normais têm entre 5 e 30 repetições de CTG dentro da UTR 3 'de DMPK , o gene que está alterado na distrofia miotônica . Se o número de repetições estiver entre 50 e 100, a pessoa é apenas levemente afetada - talvez tendo apenas catarata. No entanto, a instabilidade meiótica pode resultar em uma mutação dinâmica que aumenta o número de repetições na prole que herda o alelo mutante. Uma vez que o número de cópias chegue a mais de 100, a doença se manifestará mais cedo na vida (embora o indivíduo ainda chegue à idade adulta antes que os sintomas sejam evidentes) e os sintomas serão mais graves - incluindo a miotonia elétrica . À medida que o número aumenta, passando de 400, os sintomas aparecem durante a infância ou a primeira infância.

Exemplos de doenças que mostram antecipação

As doenças que mostram antecipação incluem:

Referências

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