CD28 - CD28
CD28 (Cluster of Differentiation 28) é uma das proteínas expressas nas células T que fornecem sinais coestimulatórios necessários para a ativação e sobrevivência das células T. A estimulação de células T através de CD28 além do receptor de células T ( TCR ) pode fornecer um sinal potente para a produção de várias interleucinas ( IL-6 em particular).
CD28 é o receptor para as proteínas CD80 (B7.1) e CD86 (B7.2). Quando ativada por ligantes de receptor Toll-like , a expressão de CD80 é regulada positivamente em células apresentadoras de antígeno (APCs). A expressão de CD86 em células apresentadoras de antígeno é constitutiva (a expressão é independente de fatores ambientais).
CD28 é o único receptor B7 expresso constitutivamente em células T virgens . A associação do TCR de uma célula T naive com o complexo MHC : antígeno sem interação CD28: B7 resulta em uma célula T que é anérgica .
Além disso, o CD28 também foi identificado em células do estroma da medula óssea, células plasmáticas, neutrófilos e eosinófilos, mas a importância funcional do CD28 nessas células não é completamente compreendida. É geralmente relatado que o CD28 é expresso em 50% das células T CD8 + e mais de 80% nas células T CD4 + em humanos, mas durante o curso da ativação algumas células T perdem esta molécula. Algumas células T com experiência em antígeno perdem CD28 e, subsequentemente, podem ser reativadas sem envolvimento de CD28. Essas células T CD28 - geralmente têm sido caracterizadas como específicas do antígeno e diferenciadas terminalmente, e são frequentemente descritas como células T de memória (TMs) . Além disso, o nível de CD28 positivo diminui com a idade.
Como um homodímero de duas cadeias com domínios de Ig, liga-se a moléculas B7 em APCs e pode promover a proliferação e diferenciação de células T, estimular a produção de fatores de crescimento e induzir a expressão de proteínas anti-apoptóticas. De acordo com vários estudos, após o nascimento, todas as células humanas expressam células CD28. Mas em adultos, 20-30% das células T CD8 + perdem a capacidade de expressão de CD28, enquanto em idosos (+80 anos) até 50-60% das células CD8 + perdem a capacidade de expressão de CD28. Mas essas declarações apenas sugerem que a perda de expressão de CD28 marca a diferenciação funcional para células de memória citotóxicas dentro de expansões clonais.
Em geral, CD28 é uma molécula co-estimuladora primária para a ativação de células T. Mas a coestimulação eficaz é essencial apenas para alguma ativação de células T. Nesse caso, na ausência de sinais coestimulatórios, a interação das células dendríticas e T leva à anergia das células T. A importância da via coestimulatória é sublinhada pelo fato de que antagonistas de moléculas coestimulatórias interrompem as respostas imunes in vitro e in vivo . Mas, como mencionado anteriormente, durante o curso da ativação, por exemplo, as TMs perdem esta molécula e assumem uma existência independente de CD28.
Sinalização
O CD28 possui um domínio intracelular com vários resíduos que são críticos para a sua sinalização eficaz. O motivo YMNM começando na tirosina 170 em particular é crítico para o recrutamento de proteínas contendo domínio SH2 , especialmente PI3K , Grb2 e Gads . O resíduo Y170 é importante para a indução de Bcl-xL via mTOR e aumento da transcrição de IL-2 via PKCθ , mas não tem efeito na proliferação e resulta em uma ligeira redução na produção de IL-2. O resíduo N172 (como parte do YMNM) é importante para a ligação de Grb2 e Gads e parece ser capaz de induzir a estabilidade do mRNA de IL-2 , mas não a translocação de NF-κB . A indução de NF-κB parece ser muito mais dependente da ligação de Gads ao YMNM e aos dois motivos ricos em prolina dentro da molécula. No entanto, a mutação do aminoácido final do motivo, M173, que é incapaz de se ligar a PI3K, mas é capaz de se ligar a Grb2 e Gads, dá pouco NF-κB ou IL-2, sugerindo que aqueles Grb2 e Gads são incapazes de compensar a perda de PI3K. A transcrição de IL-2 parece ter dois estágios; uma fase inicial dependente de Y170, dependente de PI3K que permite a transcrição e uma segunda fase independente de PI3K que é dependente da formação de uma sinapse imune , que resulta no aumento da estabilidade do mRNA de IL-2. Ambos são necessários para a produção total de IL-2.
O CD28 também contém dois motivos ricos em prolina que são capazes de se ligar a proteínas contendo SH3 . Itk e Tec são capazes de se ligar ao terminal N destes dois motivos que imediatamente sucede ao Y170 YMNM; Lck liga o C-terminal. Tanto Itk quanto Lck são capazes de fosforilar os resíduos de tirosina que, então, permitem a ligação de proteínas contendo SH2 ao CD28. A ligação de Tec a CD28 aumenta a produção de IL-2, dependente da ligação de seus domínios SH3 e PH a CD28 e PIP3, respectivamente. O motivo rico em prolina C-terminal em CD28 é importante para trazer Lck e jangadas de lipídios para a sinapse imune via filamina-A. A mutação das duas prolinas no motivo C-terminal resulta em proliferação reduzida e produção de IL-2, mas indução normal de Bcl-xL. A fosforilação de uma tirosina dentro do motivo PYAP (Y191 no CD28 humano maduro) forma um local de ligação de alta afinidade para o domínio SH2 da src quinase Lck que por sua vez se liga à serina quinase PKC-θ .
Estrutura
A primeira estrutura do CD28 foi obtida em 2005 pelo grupo de biologia de células T da Universidade de Oxford .
A estrutura da proteína CD28 contém 220 aminoácidos, codificados por um gene que consiste em quatro exons. É um homodímero glicosilado, ligado por dissulfeto de 44 kDa expresso na superfície celular. A estrutura contém domínios emparelhados das superfamílias de imunoglobulinas V-set (IgSF). Esses domínios estão ligados a domínios transmembranares individuais e domínios citoplasmáticos que contêm motivos de sinalização críticos. Como CTLA4 , CD28 compartilham loops análogos de CDR3 altamente semelhantes . No complexo CD28-CD80, as duas moléculas de CD80 convergem de modo que seus domínios proximais de membrana colidem estericamente, apesar da disponibilidade de ambos os locais de ligação do ligante para CD28.
Membros da família CD28
CD28 pertence a um grupo de membros de uma subfamília de moléculas coestimulatórias que são caracterizadas por um domínio extracelular variável semelhante a imunoglobulina. Membros desta subfamília também incluem receptores homólogos ICOS , CTLA4 , PD1 , PD1H e BTLA . No entanto, apenas CD28 é expresso constitutivamente em células T de camundongo, enquanto ICOS e CTLA4 são induzidos pela estimulação do receptor de células T e em resposta a citocinas como a IL-2 . CD28 e CTLA4 são muito homólogos e competem pelo mesmo ligante - CD80 e CD86 . O CTLA4 liga-se ao CD80 e ao CD86 sempre mais forte do que o CD28, o que permite ao CTLA4 competir com o CD28 pelo ligando e suprimir as respostas das células T efetoras. Mas foi demonstrado que CD28 e CTL4 têm efeito oposto na estimulação de células T. O CD28 atua como um ativador e o CTL4 como um inibidor. ICOS e CD28 também são genes intimamente relacionados, mas não podem se substituir em função. Os papéis opostos do CD28 e do ICOS em comparação com o CTLA4 fazem com que esses receptores atuem como um reostato para a resposta imune por meio de efeitos competitivos pró e antiinflamatórios.
Como alvo de drogas
O medicamento TGN1412 , que foi produzido pela empresa alemã de biotecnologia TeGenero, e inesperadamente causou falência de múltiplos órgãos em testes, é um superagonista do CD28. Infelizmente, muitas vezes é ignorado que os mesmos receptores também existem em outras células além dos linfócitos . CD28 também demonstrou estimular granulócitos eosinófilos onde sua ligação com anti-CD28 leva à liberação de IL-2 , IL4 , IL-13 e IFN-γ .
Sabe-se que CD28 e CTL4 podem ser reguladores críticos de doenças autoimunes em modelos de camundongos. Mas há menos dados de pacientes sobre o papel do CD28 nas doenças humanas.
Outras drogas potenciais em desenvolvimento pré-clínico são aptâmeros agonistas de CD28 com propriedades imunoestimulantes em um modelo de tumor de camundongo, um anticorpo monoclonal anti-CD28 Fab 'FR104 ou um octapéptídeo AB103, que impede a homodimerização de CD28.
Interações
CD28 demonstrou interagir com:
Veja também
Referências
Leitura adicional
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links externos
- Gráfico de antígenos de CD de camundongo
- Gráfico de antígeno de CD humano
- Localização do genoma humano CD28 e página de detalhes do gene CD28 no navegador do genoma UCSC .
- Visão geral de todas as informações estruturais disponíveis no PDB para UniProt : P10747 (glicoproteína de superfície específica de células T CD28) no PDBe-KB .